Urine darkening disease: alkaptonuria/Idrari siyahlastiran hastalik: alkaptonuri.
Abstract: Introduction: Alkaptonuria is a disease caused by deficiency of homogentisate 1-2 dioxygenase, which is associated with thyrosine metabolism in the liver. Deficiency of this enzyme is caused by mutation in homogentisic acid oxidase gene. This is a rare otosomal recessive disease. The most prominent symptom in childhood is darkening of urine in a few hours. Arthritis, ochronotic pigmentation in sclera and ear and degeneration of mitral or aortic valves are the characteristics of this disease, which are usually seen in older than thirty-year-old people. There is no curative therapy, but nitisinone is the only currently used drug in this disease. However, there is no definite information about when this treatment should be started how much time is needed for this treatment to be carried on, and what probable side-effects can occur.

Case Report: We reported a 4-year-old girl patient diagnosed as alkaptonuria who had underclothes coloration and darkening urine.

Conclusion: We aim to highlight to darkening urine which is the most encountered manifestation of alkaptonuria in childhood. Alkaptonuria may cause serious complications in the future.

Key words: Alkaptonuria, arthritis

Giris: Alkaptonuri, tirozin metabolizmasiyla ilgili, karacigerde bulunan bir enzim olan, homogentisat 1-2 dioksigenazin eksikligi sonucunda ortaya cikan bir hastaliktir. Eksikligin sebebi homogentisik asit oksidaz geninde degisiklik (mutasyon) olmasidir. Oldukca nadir gorulen, otozomal cekinik kalitim gosteren bir hastaliktir. Cocukluk caginda en sik rastlanan ozelligi, idrarin beklemekle siyahlasmasidir. Hastalik daha cok 30 yasindan sonra, ozellikle eklemlerde yozlasma, sklera ve kulak derisinde siyahlasma ve kalp kapaklarinda sertlesme ile kendini gosterir. Henuz tam olarak tedavisi olmamakla birlikte nitisinon, etkisi kanitlanmis tek tedavi secenegidir. Ancak tedavinin en uygun baslanma yasi, ne kadar devam edilmesi gerektigi ve olasi yan etkileri henuz tam olarak bilinmemektedir.

Olgu Sunumu: Bu yazida ic camasirinda beneklenme ve idrarin siyahlasmasi sebebiyle getirilen ve alkaptonuri teshisi konan 4 yasinda bir kiz hasta bildirilmektedir.

Tartisma: Bu vaka, ilerleyen yaslarda ciddi etkiler olusturabilecek hastaligin cocukluk caginda en sik basvuru sikayeti olan idrarda siyahlasmaya dikkati cekmek icin bildirilmistir.

Anahtar kelimeler: Alkaptonuri, artrit
Article Type: Disease/Disorder overview
Subject: Alkaptonuria (Diagnosis)
Alkaptonuria (Case studies)
Alkaptonuria (Genetic aspects)
Alkaptonuria (Care and treatment)
Oxidases (Research)
Oxidases (Physiological aspects)
Gene mutations (Research)
Gene mutations (Physiological aspects)
Authors: Aslan, Eyup
Yavuz, Haluk
Pub Date: 08/01/2010
Publication: Name: The Journal of Current Pediatrics Publisher: Galenos Yayincilik Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2010 Galenos Yayincilik ISSN: 1304-9054
Issue: Date: August, 2010
Topic: Event Code: 310 Science & research
Accession Number: 240017343
Full Text: Giris

Alkaptonuri, tirozinin yikilmasi ile ilgili, karacigerde bulunan bir enzim olan homogentisat 1-2 dioksigenazin eksikligi sonucunda ortaya cikan bir hastaliktir. Eksikligin sebebi homogentisik asit oksidaz (HAO) geninde degisiklik (mutasyon) olmasidir (1). Bu enzim, homogentisik asidin (HA) maleilasetik aside donusumunu saglamaktadir (Sekil 1).

Enzim eksikligi sonucu HA vucutta birikir, idrarla fazla miktarda atilmaya baslar. Doku ve idrardaki HA oksijenle karsilasinca benzokuinona donusur. Benzokuinonlar ise melanin benzeri polimerler olusturur. Melanin benzeri polimerler bilhassa bag dokusuna yerleserek okronozis denilen, dokuda kahverengisiyah renkte koyulasmaya yol acar.

HA ve urunlerinin birikmesi, doku renginde siyahlasma disinda kemik, eklem, omurga ve kalp kapaklarinda bozulma yapar (2). Idrarda siyahlik, sklerada ilerleyici beneklenme ve okronotik eklem bozuklugu karakteristik ve en sik karsilasilan bulgulardir. Son zamanlarda kullanilmaya baslanan nitisinon baslica ilaci gibi gorunmektedir (3).

Bu yazida 4 yasinda, idrarda siyahlik, ic camasirinda siyah beneklenme sikayeti ile basvuran bir kiz hastayi sunarak hastaligi gozden gecirmek istedik.

Olgu Sunumu

Dort yasindaki kiz hasta, iki yildir idrarda siyahlik ve ic camasirinda siyah lekelenmeler olmasi sikayeti ile klinigimize basvurdu. Ailesi, cocugun idrarinin ilk yapildiginda normal sari renkteyken birkac saat beklediginde siyah renge donustugunu, bu sebeple cok sayida ic camasirini atmak zorunda kaldiklarini ifade etti.

Ebeveyni birinci dereceden akraba olan olgunun 2 yasinda saglikli bir erkek kardesi mevcuttu. Hastamizin baska bir hastaligi ve surekli kullandigi ilac yoktu. Buyume ve gelismesi normaldi. Eklemlerde agri, sislik yakinmalari olmayan hastanin muayene bulgulari (sklera, cilt, kulak kepcesi, eklemler dahil olmak uzere) normaldi. Daha once defalarca yapilmis olan basit idrar tetkiklerinde ozellik yoktu. Alkaptonuri ontanisi ile yapilan idrar incelemesinde homogentisik asit tespit edilerek teshis dogrulandi.

Tartisma

Olgumuzun getirilis sebebi olan idrar renginde siyahlasma cesitli sebeplerle ortaya cikabilmektedir. Idrarda arjinol, methemoglobin, fenol (4,5) ve porfobilin (6) turevi maddelerin bulunmasi, renginde siyahlasma yapmaktadir. Yine Addison hastaligi, uzun sureli barsak tikanikliginda ve yaygin malin melanomda melanin benzeri madde uretiminin artmasi sonucunda da bu bulgu gozlenmektedir (4,5,7). Metabolik alkaloz esnasinda [alpha]-metildopa kullanilmasi da sebepler arasinda bulunmustur (7). Homogentisik asidi bulunduran idrar alkali ortamda hizla siyahlasir (8). Idrarda homogentisik asidin varligi alkaptonuriyi gosterir.

[FIGURE 1 OMITTED]

Alkaptonuri, oldukca nadir (250.000-1.000.000 insanda bir) gorulen, otozomal cekinik kalitilan bir hastaliktir. Dogustan ozumleme (metabolizma) hastaligi taniminin ilk defa kullanildigi (1908'de) bir hastaliktir (9,10). Milattan 1500 sene oncesine ait bir Misir mumyasinda alkaptonuri oldugu tespit edilmistir (2).

Hastalik ile ilgili HGO geni 3. kromozomun uzun kolunun 2123 bolgelerinde bulunmaktadir (9). Bu gende 2002'ye kadar bildirilen hastalik yapici degisiklik sayisi 67'dir (2).

Patolojik olarak alkaptonuri, vucutta baslica eklem kikirdagi ve kalbi etkiler. Pigment, daha cok kikirdakta ve onun hucre disi matriksinde birikmektedir. HA, kikirdak hucresinin enerji uretimini engeller. Kikirdak hucrelerine ve/veya matrikse zehir tesiri yapmasi sonucu eklem kikirdaginda yozlasma baslamaktadir. Kikirdagin siyahlasmasi sertlesmesine yol acmaktadir. Kirislerde de degisik derecede boyanma olmaktadir. Kalpte kapak (bilhassa aort ve mitral) hucrelerinde ve hucre disi matriksinde pigment artisi olmaktadir. Aort ve buyuk atardamarlarda da ayni degisiklikler gorulmektedir (11). Phornphutkul ve arkadaslari (2), 2002'de 58 vakayi inceleyerek tabii seyri ile ilgili bir yazi yazdilar. Buna gore vakalarin %21'inde teshis 1 yasindan once, digerlerinde ise ortalama 29 yasinda konulmustur. Teshis konulma sebebi olarak vakalarin %55'inde idrar koyulugu, %45'inde suregen eklem agrisi bulunmustur. Otuz yasindan buyuk hastalar incelendiginde; bel agrisinin 30 yasindan once %49, 40 yasindan once %94 oraninda basladigina rastlanmistir. Bel ve gogus omurgasi ile ilgili belirtiler boyun bolgesinden once baslamaktadir. Once omurlar arasi disk araliginda daralma, ardindan diskte kireclenme ve son olarak da diskte kaynasma olmaktadir. Bunlarin sonucunda hastanin boyunda kisalma, yaridan cogunda kamburluk gelismistir. Hastalarin yarisinda 55 yasindan once en az bir eklemin (en cok diz, sonra kalca ve omuz) degistirilmesi gerekmistir. Eklemin hareket acikliginda azalma en cok kalcada olmak uzere bazi hastalarda gorulmustur. Kucuk eklem tutulumu %20'den azinda ortaya cikmistir. Eklem tutulumu ihtimali 30 yasindan sonra artmakta, erkeklerde daha hizli gelismektedir. Sklera ve kulak kikirdaginda renk degisikligi de ancak 30 yasindan sonra belirmektedir. Hastalarin %57'sinde kirislerle ilgili meseleler (topuk kirisinde sertlesme gibi) olmustur. Hafif darbe ile kas yirtilmasi, eklemde sivi toplanmasi (en cok dizde), sinovit, ligament yirtilmasi gibi durumlara da rastlanmistir. Elli sekiz hastanin 16'sinda ortalama 64 yasinda bobrek tasi, erkeklerin %30'unda prostat tasi cikmistir. Ortalama 50 yaslarindan sonra kalp kapak tutulumu sonucu kireclenme, kapak yetersizlikleri, aortta genisleme, koronerlere kireclenme belirmekte ve sikligi yasla artmaktadir. Idrardaki HA miktari yas, cinsiyet, eklem tutulumunun zamani ile oranti gostermemistir (2).

Alkaptonurinin ciddi belirtileri eriskin donemde ortaya cikmaktadir. Cocukluk caginda ilk belirti idrarlarinda siyahlasma ve bebek bezinde siyah lekelenmelerdir. Idrar ilk yapildiginda normal sari renkteyken birkac saat icerisinde siyah renge donusmektedir (10).

Osler belirtisi olarak adlandirilan sklerada beneklenme ekseri 30'lu yaslarda beklenir. Fakat 4 yasinda bile gorulebilecegi bildirilmistir (9,10). Sklera ve konjonktivada okronotik boyalarin birikmesi gormeyi etkilememektedir (12). Fakat ivegen on uveitli bir vaka bildirilmistir (13).

Alkaptonurinin kesin tedavisi yoktur. Tirozin ve fenilalanin duzeyini dusurmek icin protein kisitlamasi cogunlukla yeterli olmamaktadir. Antioksidan etkisinden faydalanmak icin kullanilan askorbik asidin yarari konusunda henuz fikir birligi yoktur (3).

Bugun icin etkinligi kanitlanmis olan tek tedavi 2-(2-nitro-4 triflorometilbenzoil)-1,3-siklohekzanedion, kisaca nitisinon tedavisidir. Bu ilac tirozin yikim yolunda homogentisat olusumunu saglayan 4-hidroksifenil piruvat dioksigenaz enzimini engelleyerek etki eder (14). Nitisinon'un iki onemli yan etkisi mevcuttur. Ilki serum tirozin duzeyini arttirarak gozde kuruluk, batma, isiga hassasiyet, korneada yozlasma ve kristal olusumudur. Ikincisi ise suni olarak Tip 3 tirozinemi meydana getirmektir ki bu hastaligin en sik etkileri beyin uzerinedir. Bu her iki onemli yan etkiden korunmak icin hastanin aldigi proteinin kisitlanmasi onerilmektedir. Fakat tedavinin en uygun baslanma yasi, ne kadar surmesi gerektigi ve olasi baska yan etkileri henuz tam olarak bilinmemektedir (3). Agri kesiciler ve eklem, kas, bag sikayetleri icin cerrahi mudahale gerekebilecek diger tedavi sekilleridir.

Bu vaka, ilerleyen yaslarda ciddi etkiler olusturabilecek hastaligin cocukluk caginda en sik basvuru sikayeti olan idrarda siyahlasmaya dikkati cekmek icin bildirilmistir.

Gelis Tarihi/Received: 21.10.2009 Kabul

Tarrhi/Accepted: 28.04.2010

Kaynaklar

(1.) Fernandez-Canon JM, Granadino B, Beltran-Valero de Bernabe D, Renedo M, Fernandez-Ruiz E, Penalva MA et al. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet 1996;14:19-24.

(2.) Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MP, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med 2002;347:2111-21.

(3.) Suwannarat P, O'Brien K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, KaiserKupfer MI et al. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism 2005;54:719-28.

(4.) Dundar Y, Aslan R. Hekimlik Temel Egitiminde Biyokimya-Fizyoloji Laboratuari. Afyon: Afyon Kocatepe Universitesi Yayinlari 1998:174.

(5.) Akkus I, Gurbilek M. Idrar analizleri. Akkus I. (ed). Klinik Biyokimya Laboratuari El Kitabi. Istanbul Oz Egitim Yayinlari 1997:229.

(6.) Stratta P, Barbe MC, Cappellini MD. A woman with black urine. Br J Haematol 2007;137:27.

(7.) Altmann P, Mansell MA. Black Urine. Postgarduate Medical Journal 1980;56:877-8.

(8.) Henry JB, Lauzon RB, Schumann GB. Basic examination of urine. In: Henry JB (ed). Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methots. 9th edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. p.414.

(9.) Peker E, Yonden Z, Sogut S. From darkening urine to early diagnosis of alkaptonuria. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008;74:700-2.

(10.) Verma SB. Early detection of alkaptonuria. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2005;71:189-91.

(11.) Helliwell TR, Gallagher JA, Ranganath L. Alkaptonuria-a review of surgical autopsy pathology. Histopathology 2008;53:503-12.

(12.) Ben Rayana N, Chahed N, Khochtali S, Ghorbel M, Hamdi R, Rouis M et al. Ocula ochronosis a case report. J Fr Ophtalmol 2008;31:624.

(13.) John SS, Padhan P, Mathews JV, David S. Acute anterior uveitis as the initial presentation of alkaptonuria. J Postgard Med 2009;55:35-7.

(14.) Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvik B. Treatment of hereditary tyrosinaemia type 1 by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet 1992;340:813-7.

Eyup Aslan, Haluk Yavuz

Selcuk Universitesi Meram Tip Fakultesi, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali Konya, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence

Dr. Eyup Aslan

Selcuk Universitesi Meram Tip Fakultesi, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, 42080, Akyokus, Konya, Turkiye

Tel.: +90 332 223 6346

E-posta: doktor_eyup@mynet.com
Gale Copyright: Copyright 2010 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.