Pneumococcal infections and immunization/Pnomokok enfeksiyonlari ve asilama.
Abstract: Pneumococcal diseases are a major public health problem all over the world. At least one million children die of pneumococcal disease every year, most of these being young children in developing countries. In the developed world, elderly persons carry the major disease burden. It is the leading cause of some important invasive infections including pneumonia, meningitis and bacteremia; and some common non-invasive infections suh as otitis media and sinusitis. The recent development of widespread microbial resistance to essential antibiotics underlines the urgent need for efficient pneumococcal vaccines. Differences in the composition of the surrounded capsule permit serological differentiation between 91 capsular types, some of which are frequently associated with pneumococcal disease, others rarely. Vaccination is the only available tool in the prevention of pneumococcal disease. A polysaccharide vaccine developed against 23 most common serotypes was licensed in 1977. Although in the healthy elderly population the polysaccharide vaccine provides relatively efficient protection against invasive pneumococcal disease, children under two years of age do not consistently develop immunity following vaccination.

After extensive clinical trials, a seven-valent protein-polysaccharide conjugated vaccine has been licensed and is being used in national immunization programs of more than 20 countries including Turkey and in private market immunization in more than 70 countries. This vaccine is being used for routine immunization beginning at two months of age. The most effective vaccination schedule is 3+1 according to available data. Protective efficacy of this vaccine is about 70 to 90 % against meningitis, 20 against pneumonia, and 6 % against otitis media during childhood . There is some new data indicating a 40 reduction in otitis media incidence in the USA. Two studies from Turkey have shown a serotype coverage of about 85 to 90 % in invasive isolytes. After the use of conjugated vaccine, a decline in the incidence of invasive pnemococcal infections has been observed due to herd immunity. Two new conjugated vaccines, one 10-valent vaccine including Haemophilus influenzae D protein and one 13-valent vaccine are in the evaluation procedure for licensure.

Keywords: Pneumococcal infection, vaccine, immunization.

Pnomokok enfeksiyonlari butun dunyada onemli saglik problemleri arasindadir. Her yil dunya uzerinde, cogunlugu gelismis ulkelerdeki iki yas alti cocuklar olmak uzere, en az bir milyon cocuk pnomokok enfeksiyonlari nedeniyle hayatini kaybetmektedir. Gelismis ulkelerde ise yasli hastalar en buyuk risk grubunu olustururlar. Bakteri pnomoni, menenjit, bakteriyemi gibi bazi invazif enfeksiyonlarin ve otitis media ve sinuzit gibi bazi mukozal enfeksiyonlann en onemli nedenidir. Bakterinin hastalik yuku acisindan bu onemi yaninda, son zamanlarda giderek artan antibakteriyel direnc problemi de etkin pnomokok asilarinin gelistirilmesini acil ihtiyac hAsine getirmistir. Bakterinin etrafini saran polisakkarid kapsulun antijenik farkliligina bagli olarak, 91 serotip tanimlanmistir, ancak bunlarin sadece bazilan invazif pnomokok enfeksiyonlarina neden olur. Asilama bu hastAsiga karsi korunmanin tek yoludur.

Yetiskinlerde en sik gorulen 23 serotipe karsi gelistirilen polisakkarid asi 1977 yilinda ruhsat almistir. Bu asi yaslilarda invazif pnomokok enfeksiyonlarina karsi kismet etkili bir koruyuculuk saglamasina karsin, iki yasindan kucuk cocuklarda etkili olmamistir.

Yogun klinik arastirmalardan sonra, yedi valanli bir protein-polisakkarid konjuge asisi ruhsat almistir ve gunumuzde Turkiye dahil 20'den fazla ulkede ulusal immunizasyon programinda, 70'den fazla ulkede ise serbest pazarda kullanilmaktadir. Asi iki ayliktan itibaren kullanilabilir ve bazi ulkelerde 2+1 semasi kullanilmasina ragmen, mevcut bilgilerle 3+1 semasi en etkin korumayi saglamaktadir. Asinin koruyucu etkinligi menenjite karsi % 70-90, pnomoniye karsi % 20, otitis mediaya karsi ise % 6'dir. A.B.D.nde asidan sonra otitis media insidansinin % 40 azaldigi bildirilmistir. Ulkemizde yapilan iki calismada invazif izolatlarda asi ile korunulabilirlik % 85-90 olarak bulunmustur. Asi kullanimi sonucu temas immunitesine bagli olarak, yaslilardaki invazif pnomokok enfeksiyonlarinda da azalma gozlenmistir.

Biri Hemophilus influenza D protini ilaveii 10 valanli, digeri 13 valanli olmak uzere iki yeni konjuge pnomokok asisi lisans asamasindadir.

Anahtar kelimeler: Pnomokok enfeksiyonlari, asi, immunizasyon
Author: Ceyhan, Mehmet
Pub Date: 12/01/2008
Publication: Name: Journal of Pediatric Infection Publisher: Aves Yayincilik Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2008 Aves Yayincilik ISSN: 1307-1068
Issue: Date: Dec, 2008
Accession Number: 195755916
Full Text: Pnomokoklar bircok enfeksiyon hastaliginin en sik rastlanan etkenidir. Toplumsal kaynakli pnomoni, akut sinuzit, akut otitis media ve bakteriyemilerde ilk sirada, bakteriyel menen jitte meningokokla birlikte ilk sirada gorulurken; osteomiyelit, septik artrit, endokardit, peritonit, perikardit, perikardit ve beyin apselerinde de en onemli etkenler arasindadir. Bu hastaliklardan A.B.D.nde yilda 13.000 bakteriyemi, 700 menenjit, 5. 000.000 otitis media ve bunlara bagli olarak 200 olum gozlenmektedir. Tablol 1'de pnomoni, otitis media, sinuzit ve menenjit vakalarina neden olan etkenlerin sikliklari gorulmektedir.

Pnomokok enfeksiyonlarinda kaynak esas olarak asemptomatik tasiyicilardir. Bunlanin yaninda bizim gordugumuz cok dusuk oranda pnomoni, menenjit, otitis media, sinuzit gibi vakalardir. Tasiyicilik okul oncesi cocuklarda %38-60, ilkokul cocuklarinda %29-35, 6-8. sinif cocuklarinda %9-25; eriskinlerde ise evde cocuk varsa % 18-29, yoksa %6 oranindadir. Yani okul oncesi cocuklarin yaklasik olarak yanisi pnomokoku bogazlarinda tasimaktadir. Invazif pnomokok hastaliklarinin da buyuk cogunlugu ilk yas icerisinde gorulmektedir (Sekil 1).

Kaynak genellikle tasiyici insanlardir. Solunum yoluyla bulasir ve genellikle kis aylarinda ve ilkbaharin basinda ortaya cikar. Bulasma muhtemelen mikroorganizmanin solunum yollari sekresyonlarinda kaldigi surece devam etmekte birlikte, sure tam olarak bilinmemektedir.

Pnomokokun neden oldugu hastaliklar:

--Bakteriyel menenjit: Pnomokok 2. haftadan buyuk cocuklarda menenjit etkeni olarak karsimiza cikar. Uc ay ile 4 yas arasindaki cocuklarda birinci sirada, 5 yas ile 50 yas arasinda meningokoktan sonra ikinci sirada, 50 yas uzerinde yine birinci sirada etkendir.

A.B.D'.nde yillik vaka sayisi 3.000-6.000, fatalite hizi: ~% 10-30 (yaslilarda % 80)'dur. Yasayanlarda isitme kaybi, ogrenme guclugu, konvulsiyon ve hidrosefali gibi sekeller sik gorulur. Tablo 2'de bakteriyel menenjitte etkenlere gore fatalite oranlari gorulmektedir.

Ulkemizde cok merkezli olarak yaptigimiz bir calismada saptadigimiz menenjit etkeni bakteriler Sekil 2'de gorulmektedir. Ulkemizde 2000 ve 2001 yillarinda Hac'da ortaya cikan meningokok epidemilerinden kaynaklanan ve halen devam etmekte olan serogrup W135 meningokok salgini nedeniyle menenjit etkenleri arasinda meningokok ilk sirada yer almakta, pnomokok bunu takip etmektedir.

--Bakteriyemi: Kucuk cocuklarda ve yaslilarda daha sik gorulen bu hastalikta fatalite hizi %20 kadardir, yaslilarda bu oran % 60'a kadar yukselmektedir. Pnomokok imminitesi normal kisilerde bakteriyemi ve sepsisin en onemli nedenidir.

[GRAPHIC OMITTED]

--Pnomoni: Dunya uzerinde en fazia olume neden olan hastaliklarin ilk sirasinda pnomoni dahil, solunum yolu enfeksiyonlari gelmektedir. S. pneumoniae nozokomial bakterilerin %8'inde etkenken, toplum kaynakli pnomonilerde bu oran % 60'a cikmaktadir.

--Otitis media ve sinuzit: Akut otitis media ve akul sinuzitlerde pnomokok % 20-60 oraninda etkendir.

Antibiyotik Direnci:

Pnomokoklar bir streptokok olarak, etkili antibiyotiklere karsi bircok farkli mekanizma ile direnc gosterirler. Ancak beta-laktamaz salgilamazlar. Tedavide ilk secenek olan penisilinlere karsi direnci orani son yillarda giderek artmaktadir. A.B.D.nde penisilin direnci %40-50 oranlarina yukselmistir. Bu oran Macaristan'da %55'e, Guney Kore'de % 70'e kadar yukselmistir. Turkiye'de ulke genelini yansitan veriler bulunmamakla birlikte, lokal calismalarin sonuclarina gore %30 civarinda orta derecede, %2-5 civarinda da agir direnc mevcuttur. Bu oranlarla, bakteriyel menenjitte empirik tedaviyi glikopeptid + sefalosporine degistirmekte yarar vardir. Otitis media ve sinuzitte ilk tercih antibiyotik olan amoksisilinde degisiklik yapmaya gerek yoktur. Pnomonide ilk tercih ilac olan penisilinlere devam edip etmeme konusu ise tartismaslidir.

Penisiline direncli pnomokoklarin diger antibiyotiklere karsi direncli olma sansi da yuksektir. Hatta yeni kullanima giren 4. jenerasyon kinolonlara karsi bile yuksek oranda direnc soz konusudur.

Pnomokokun serotipleri:

Her ne kadar S. pneumoniae'da 90 civarinda serotip varsa da, bunlarin sadece belli bir kismi invazif hastaliklara neden olur. Cocuklarda vakalann % 85'ine 26, 19, 23, 1, 4, 9, 43, 14 ve 15. serotipler, yetiskinlerde ise 8, 4, 3, 14, 51, 12, 9, 1, 56, 19, 26 ve 23. serotipler neden olur.

Bu nedenie ilk gelistirilen polisakkarid asilarin yetiskinde en sik gorulen su serotiplerin antijenlerini icermesi hedeflenmistir:

Bu polisakkarid asilar uzun yillar 2 yasindan buyuk cocuklarin ve risk tasiyan gruplarin asilamasinda yogun olarak kullanilmistir. Polisakkarid asilann zayif immunojen olmalari nedeniyle kisa sureli immunite olusturabilmeleri nedeniyle 5 yilda bir tekrar edilme zorunlugu ve 2 yasindan kucuk cocukiarda etkili olmamasi en buyuk dezavantajidir. Benzer ozellikte olan Haemophilus influenzae tip b'ye karsi gelistirilen konjuge asilarin basarili olmasi sonucu, ayni uygulamanin pnomokok asisi icin de yapilabilecegi dusunulmustur. Pnomokok ve Hib menenjit, pnomoni, bakteriyemi, otitis media ve sinuzit gibi benzer enfeksiyonlara neden olmaktadir, ikisinin de temel antijenik yapisi polisakkarittir ve konjuge asi Hib'e karsi basarili olmustur. H. influenzae'da invazif enfeksiyonlara sadece tip b neden olurken, pnomokokun ayni serotipleri hem invazif enfeksiyona hem de mukozal enfeksiyona neden olurlar. Ancak invazif enfeksiyona neden olan H. influenzae tek tipken, pnomokokta cok sayida serotip invazif hastaliga neden olabilmektedir.

Zayif immunojen olan polisakkarid asilar proteinle konjuge edildiklerinde immunojenik ozellikleri artmakta ve primer immunizasyon ile omur boyu bagisiklik saglayabilmektedir. Bunun anlasilmasindan sonra cocuklarda sik rastlanan 7 serotipin antijenlerini iceren bir konjuge pnomokok asisi hazirlanmis ve kullanima sunulmustur. Ulkemizde de bu asi ruhsatli olarak bulunmaktadir. Bu asi ile menenjitlerde % 80-85, pnornonide %20, akut otitis mediada ise %6 oraninda korunma mumkundur. Asi en yuksek oranda ilk yas grubuda etkilidir. Enfeksiyona neden olan serotipler degistiginden, yas buyudukce asinin etkinligi azalir. Ulkemizde yapilan 2 calismada bu asi ile 2 yas artindaki cocuklarda gorulen pnomokoklari %82-90 oraninda onlemenin mumkun oldugu gosterilmistir. Iki yas altinda koruma orani %44-60' dusmektedir.

Tablo 3'de cocugun yasina gore konjuge pnomokok asisinin uygulama dozu gorOlmektedir.

Pnomokok asilamasinda onemli problemlerden biri asi ile onlenebilen serotipler azalirken, asi ile onlenemeyen serotiplerin bunlarin yerini alma olasiligidir. Bu olayla ilgili bulgular vardir, ancak invazif hastalik insidansi azalmaktadir. Yani asi ile korunulamayan serotipler simdilik invazif hastaliga neden olmamaktadir.

Asi ayrica direncli pnomokoklari da azaltmaktadir. Bunun yaninda asilanmayan yasli populasyonda da pnomokok enfeksiyonu insidansi kaynak cocuk sayisinda azalmaya paralel olarak %80'e yakin azalmaktadir. Konjuge pnomokok asisi polisakkarid asidan farkli olarak, nazofaringeal tasiyiciligi da azaltmaktadir.

Yeni asilar: Faz 3 calismalari bitmis ve ruhsat onayi bekleyen 2 yeni konjuge pnomokok asisi vardir. Bunlardan biri 7 valanli asidaki suslara ilave olarak 1. 5 ve 7F serotipleri yaninda tiplendirilemeyen Hemophilus influenza'nin D proteinini iceren 10 valanli asidir (Tablo 4). Onuc valanli asida ise 10 valanlidakl pnomokoklara ilave olarak 3, 6A ve 19A serotipleri vardir.

Kaynaklar

(1.) Bachur R, Harper MB. Reevaluation of outpatients with Streptococcus pneumoniae bacteremia. Pediatrics. 2000;105: 502-9.

(2.) Black S, Shinefield H, Baxter R, et al. Postllcensure surveillance for pneumococcal invasive disease after use of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Northern California Kaiser Permanente. Pediatr Infect Dls J. 2004; 23: 485-9.

(3.) Black S, Shlnefield H, Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicityof heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children: Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19:187-95.

(4.) Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of pneumococcal disease. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly Report, 1997, 46(RR-8): 1-21.

(5.) Dagan R, Melamed R, Muallem M, et al. Reduction of nasopharyngeal carriage of pneumococci during the second year of life by a heptavalent conjugate pneumococcal vaccine. Journal of Infectious Diseases, 1996; 174:1271-8.

(6.) Davidson M, Parkinson AJ, Bulkow LR, Fitzgerald MA, Peters HV, Parks DJ. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1986-1990--Ethnic differences and opportunities for prevention. Journal of Infectious Diseases, 1994; 170: 368-76.

(7.) Fedson DS, Musher DM, Eskola J. Pneumococcal vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA eds. Vaccines (3rd ed.). Philadelphia: WB Saunders Company; 1999. pp. 553-607.

(8.) King JC, Vink PE, Farley JJ, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of a pneumococcal conjugate with a licensed polysaccharide vaccine in human immunodeficiency virus and nonhuman immunodeficiency virus-infected children. Pediatric Infectious Diseases Journal, 1996; 15:192-6.

(9.) Klein JO. The epidemiology of pneumococcal disease in infants and children. Review of Infectious Diseases, 1981; 3: 246-53.

(10.) Korones DN, Marshall GS, Shapiro Ed. Outcome of children with occultbacteremia caused by Haemophilus influenzae type b. Pediatr Infect DisJ. 1992; 11: 516 -20.

(11.) Lee GM, Harper MB. Risk of bacteremia for febrile young children inthe post-Haemophilus influenzae type b era. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998; 152: 624-8.

(12.) Poehling KA, Lafleur BJ, Szilagyi PG, et al. Population-based impact of pneumococcal conjugate vaccine in young children. Pediatrics. 2004; 114: 755-61.

(13.) Schutze GE, Tucker NC, Mason EO. Impact of the conjugate pneumococcal vaccine in Arkansas. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23:1125-9.

(14.) Totapally BR, Walsh WT. Pneumococcal bacteremia in childhood: 6-year experience in a community hospital. Chest. 1998; 113:1207-14.

(15.) Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein-polysaccharide conjugate vaccine. N Engl J Med. 2003; 348:1737-46.

(16.) Zangwill KM, Vadheim CM, Vannier AM, Hemenway LS, Greenberg DP, Ward JI. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Southern California: Implications for the design and conduct of a pneumococcal conjugate vaccine efficacy trial. Journal of Infectious Diseases, 1996; 174: 752-9.

Mehmet Ceyhan

Hacettepe Universitesi, Tip Fakultesi, Cocuk Enfeksiyon Hastaliklari Unitesi, Ankara, Turkiye

Gelis Tarihi: 26.10.2008

Kabul Tarihi: 06.11.2008

Yazisma Adresi

Correspondence Address

Dr. Mehmet Ceyhan

Hacettepe Universitesi, Tip Fakultesi, Cocuk

Enfeksiyon Hastaliklari

Unitesi, Ankara, Turkiye

Tel.: +90 312 311 49 63

E-posta: mceyhan@hacettepe.edu.tr
1              20
2              22
3              23 (23F Dan)
4              34 (10A Dan)
5              43 (11 A Dan)
26 (6B Dan)    51 (7F Dan)
8              54 (15B Dan)
9 (9N Dan)     56 (18C Dan)
12             57 (19A Dan)
14             68 (9V Dan)
17             70 (33F Dan)
19 (19F Dan)


Tablo 1. Bazi sik gorulen enfeksiyonlarin bakteriyel nedenleri

Enfeksiyon

Bakteri                        Pnomoni      Otitis media

Streptococcus pneumoniae         %8.4           %40
Legionella species               %6%             --
Haemophilus influenzae           %5.3           %25
Mycoplasma pneumoniae            %3.6            --
Moraxella catarrhalis             --            %10
Neisseria meningitides            --             --
Mycobacterium tuberculosis       %1.5            --
Bilinmeyen                       %43            %25

Bakteri                        Sinuzit        Menenjit

Streptococcus pneumoniae         %30            %35
Legionella species                --             --
Haemophilus influenzae           %20            %10
Mycoplasma pneumoniae             --             --
Moraxella catarrhalis            %20             --
Neisseria meningitides            --            %35
Mycobacterium tuberculosis        --             --
Bilinmeyen                       %30             --

Tablo 2. A.B.D.nde 1995 yilinda bakteriyel menenjit etkenleri
ve fatalite oranlari (248 vaka)

Bakteri                         Vaka sayisi      Yuzde

Haemophilus influenzae tip b        18             7
Streptococcus pneumoniae           117             47
Neisseria meningitidis              62             25
Group B streptokok                  31             12
Listeria monocytogenes              20             8

Bakteri                          Insidans       Fatalite
                               (100.000'de)    orani (96)

Haemophilus influenzae tip b       0.2             6
Streptococcus pneumoniae           1.1             21
Neisseria meningitidis             0.6             3
Group B streptokok                 0.3             7
Listeria monocytogenes             0.2             15

Tablo 3. Asiya baslangic yasina gore konjuge
pnomokok asisinin uygulama semasi

Yas              Onceki asilama          Onerilen

2-6 ay           yok                     3 doz, 2 ay ara
                 1 doz                   2 doz, 2 ay ara
                 2 doz                   1 doz, 2 ay ara

7-11 ay          yok                     3 doz, 2 ay ara
                 1 doz 7. aydan sonra    2 doz 2 ay ara
                 2 doz 7. aydan once     1 doz

12-23 ay         yok                     2 doz 2 ay ara
                 1 doz 12. aydan once    2 doz 2 ay ara
                 1 doz 12. aydan sonra   2 doz 2 ay ara
                 2 doz 12. aydan once    1 doz 2 ay ara

24-59 ay
Saglikli cocuk                           1 doz
Risk grubu       <3 doz                  2 doz 2 ay ara
                 3 doz                   1 doz

Tablo 4. Mevcut ve yeni pnomokok asilarinin icerigi

Asinin icerdigi            Asinin ticari adi
serotipler                 (ureten firma)

4, 6B, 9V, 14, 18C,        Prevenar[R] (Wyeth)
19F, 23F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F,   Streptorix[R] (GSK)
23F, 1, 5, 7F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F,   Henuz adi yok (Wyeth)
23F, 1, 5, 7F, 3, 6A,
19A

1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F,     Pneumovax 23[R] (Merck)
8, 9N, 9V, 10A, 11A,
12F, 14, 15B, 17A/17F,
18

C, 19A, 20, 22F, 23F,      Pnu-Immune 23[R] (Wyeth)
33F

Sekil 2. Turkiye'de bakteriyel menenjit etkenleri

      Etken                  Adot   Yuzde

   Meningokok       W135     52     17.56
                    B        33     11.14
                    A        --     --
                    C        --     --
                    Y        3      1.01
                    NT       14     4.72
                    toplam   102    34.45
    Pnomokok                 52     14.56
       Hib                   38     12.83
Tiplendirilemeyen            104    35.135
  Toplam ornek               296    100
Gale Copyright: Copyright 2008 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.