Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome)/ Periyodik ates, aftoz Stomatit, farenjit, servikal adenit sendromu (PFAPA sendromu).
Abstract: PFAPA syndrome is a chronic disease of unknown etiology characterized by sudden onset of high fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical lymphadenopathy. This syndrome, which usually observes under 5 years of age and common in boys, has a benign course and with no long-term sequelae. Although clinical findings are clear enough, as there is no specific test for these diseases, it is sometimes hard to diagnose. Treatment options; steroid therapy and sometimes tonsillectomy. (Journal of Current Pediatrics 2009; 7: 147-50)

Key words: PFAPA syndrome, aphthous stomatitis, pharyngitis, lymphadenitis

PFAPA sendromu etyolojisi bilinmeyen, ani baslayan yuksek ates, aftoz stomatit, farenjit ve servikal lenfadenopati ataklari ile seyreden ve tekrarlayici ozellik gosteren bir hastaliktir. Genellikle bes yasindan kucuklerde ve erkeklerde daha sik gorulen bu sendrom selim seyirlidir. Uzun donemde sekel gelismez. Klinik tablo oldukca iyi tanimlanmasina karsin hastaliga ozgu laboratuvar bulgularinin olmamasi taniyi guclestirmektedir. Tedavide steroid ve bazi vakalarda tonsillektomi uygulanmaktadir. (Guncel Pediatri 2009; 7: 147-50)

Anahtar kelimeler: PFAPA sendromu, aftoz stomatit, farenjit, lenfadenit
Article Type: Author abstract
Subject: Chronic diseases (Diagnosis)
Chronic diseases (Care and treatment)
Chronic diseases (Research)
Authors: Zengin, Aysel
Kilic, Sara Sebnem
Pub Date: 12/01/2009
Publication: Name: The Journal of Current Pediatrics Publisher: Galenos Yayincilik Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2009 Galenos Yayincilik ISSN: 1304-9054
Issue: Date: Dec, 2009
Topic: Event Code: 310 Science & research
Geographic: Geographic Scope: Turkey Geographic Code: 7TURK Turkey
Accession Number: 218882615
Full Text: Giris

PFAPA sendromu periyodik ates, aftoz stomatit, farenjit ve servikal adenitin eslik ettigi tekrarlayici yuksek ates ataklari ile karakterize, etiyolojisi bilinmeyen bir klinik antitedir. Ilk olarak 1987 yilinda Marshall ve ark. tarafindan tanimlanmistir. Daha sonra bu tablo 1989 yilinda sendroma adini veren Ingilizce "Periodic Fever", "Aphthous Stomatitis", "Pharyngitis", "Adenitis" kelimelerinin bas harserinden turetilen isimle anilmistir (1).

Cocuklarda nedeni bilinmeyen atesin ayirici tanisinda Ailesel Akdeniz Atesinin de icinde bulundugu periyodik ates sendromlari goz onune alinmalidir. PFAPA sendromu icin spesifik laboratuvar testleri olmadigindan, enfeksiyon gibi atesin diger olasi nedenleri ekarte edildikten sonra klinik olarak tani alir.

Ortalama 5 gun (3-6 gun) suren ve 3-6 haftada bir tekrarlayan ust solunum yolu enfeksiyonu bulgulari, aftoz stomatit ve yuksek ates (38-41[degrees]C) ataklariyla kendini gosterir (2-3). Ates ataklarinin genellikle duzenli gorulmesi nedeniyle, cogu zaman aile bir sonraki atagin ne zaman ortaya cikacagini tahmin edebilir (5).

Patofizyoloji

Etyolojide viral ve otoimmun mekanizmalar ileri surulmekle beraber, kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir (1,4,6). Hastaligin olus mekanizmasinda sitokin regulasyon bozukluklarindan suphelenilmektedir. Ataklar sirasinda TNF-alfa, IFN-gama ve IL-6 seviyelerinde artis olmasi insamasyon durumun yansitmaktadir (1,5). Oral lezyonlarin patogenezinde lokal olarak dokuda artmis bulunan IL-2, IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlerin rolu olabilir (7). PFAPA sendromunda enfeksiyon ajanlarinin antijenlerine ya da epitoplarina karsi immunolojik cevapta beklenmeyen asiri bir yanit olabilecegi one surulmustur (6). Ya pilan calismalarda IFN-[gamma] ve IL-2 uretimi saglikli cocuklara oranla anlamli yuksek bulunmustur. Asemptomatik donemde, serum IL-1[beta], IL-6, TNF-alfa ve IL-12p70 kontrollere gore onemli olcude artmistir. Anti-insamatuar IL-4, IL-10 gibi sitokinlerin serum duzeyi ise kontrol grubuyla karsilastirildiginda dusuk bulunmustur. Febril ataklar arasi nda bile pro-insamatuar sitokinlerde gozlenen bu artis, surekli pro-insamatuar sitokin salinimi ve azalmis bir anti-insamatuar yanit nedeniyle PFAPA sendromunda immun sistemde bir disregulasyon oldugunu dusundurmektedir (8). Steroidlerin ates ataklarini giderebilmesi nedeniyle hastaligin insamatuar surec sonucunda ortaya cikti gi savini destekler. Hastaliga yol acmasi olasi genin saptanmasi amaci ile yapilan tum genetik calismalar sonucsuz kalmistir. Yalnizca Israil'de yapilan bir calismada PFAPA'li hastalarda MEFV geninde heterozigot mutasyonlarin yuksek oranda goruldugu bildirilmistir (9).

PFAPA'li cocuklar ile ilgili onemli bir veri de ailesel gecisin olmamasidir. Tip kaynakcasinda nadiren kardes olgular bildirilse de tam bir ailesel gecis gosterilememistir (10).

Klinik

PFAPA sendromunda, ates her epizotta bulunmakla birlikte diger uc bulgu olan farenjit, aftoz stomatit ve servikal lenfadenopati ayni epizotta gorulmeyebilir. Literaturde ates disinda en sik gorulen bulgunun servikal lenfadenopati (%88) oldugu, bunu farenjit (%72) ve aftoz stomatitin (%70) izledigi bildirilmistir. Ates ataklari aniden ortaya cikar. Siklikla da ates dusurucu ve antibiyotik tedavilerine yanitsizdir. Ates cogunlukla 39[degrees]C derecenin uzerindedir. Kisa sureli dususler olsa da genellikle hep yuksek kalir. PFAPA hastaligina ait en onemli bulgulardan birisi de atesin yuksek olmasina karsin cocugun genel durumunun cogunlukla bozulmamasidir. Bu bulgu hastaligin enfeksiyonlarla ayirici tanisinin yapilmasinda oldukca yararlidir. Ates ortalama 3-5 gunluk sureden sonra kendiliginden duser. Hastaligin tek gecici tedavi yontemi olan kortikosteroidlerin uygulamasini izleyen 3-4 saat icinde ates hizla duser ve kaybolur. Bir sonraki ataga dek ates normal duzeylerde kalir (5). Atak sirasinda hastalarin tumunde boynun her iki tarafinda zincir seklinde yer alan agrili ve iri lenfadenopatiler gorulur. Lenfadenopatiler cenenin hemen altindan baslar ve on servikal zincir boyunca yayilir. Servikal bolge disinda vucudun baska yerlerinde lenfadenopati gorulmesi bu sendromun bir ozelligi degildir (11,12). Hastalarin cogunda tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardir. Tonsiller genellikle hipertrofiktir. Farenks uzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alir. Hastalardan alinan bogaz kulturu ve hizli streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanilan antibiyotik tedavilerine yanitsizdir, kullani lan kortikosteroid tedavisinin ardindan kriptler hizla kaybolur (11-12). Aftoz ulser ise en sik gozden kacan bulgudur. Minor aft karekterinde olup genellikle hafif agrilidir ve iz birakmadan iyilesir (4). Aftoz lezyon, non-keratinize mukozada insamasyonlu kirmizi siniri olan oval, beyaz veya sari renkte oral ulser olarak gorulur (13). Diger belirtiler arasinda bas agrisi, karin agrisi, bulanti, kusma, terleme, titreme, kranial norit ve nadiren artralji gorulebilir. PFAPA'li cocuklarda artralji ya da miyalji benzeri kas-iskelet sistemine ait yakinmalar gorulurken artrit bulgusuna hic rastlanmaz (14). Bazi hastalarda hepatosplenomegali de gorulebilir. Diger temel ozellik ise ataklar arasinda hastanin tamamen saglikli olmasidir (9).

PFAPA sedromunun sikligi bilinmemekle birlikte sanildigindan daha yaygin oldugu dusunulmektedir. Mevcut kanitlara gore bu sendromla iliskili cografik veya etnik faktorler saptanmamistir. Tekrarlayan ates ataklari yillarca surebilir, ancak cocuk buyudukce bu ataklarin arasi acilmaktadir (5-10). Vakalarin cogu bes yasin altinda olup, erkeklerde daha sik gorulmektedir (15). Sendromun bazi cocuklarda kronik olmasina ragmen genellikle 4 ile 8 yil icinde kendiliginden iyilesir. Bugune kadar PFAPA sendromuna bagli uzun donem sekel bildirilmemistir ve bu hastalar yaslari ile uyumlu normal buyume ve gelisme egrilerine sahiptir (4-6). Hastalik bazen eriskin donemine tasinabilir ve eriskinlerde de benzer klinik bulgular ortaya cikabilir (16).

Simdiye kadar yayimlanmis en genis serilerde (Thomas ve Padeh ve ark.'nin calismasi) saptanan klinik bulgular Tablo 1'de ozetlenmistir.

Laboratuvar

Hastaliga ozgu belirli laboratuvar parametreleri bulunmamaktadir. Atak sirasinda hafif artmis lokosit sayisi (tipik olarak <13000[mm.sup.3]) ve eritrosit sedimentasyon hizi (genellikle <60 mm/saat) mevcut iken, ataklar arasinda bu tetkikler normale donmektedir (5). PFAPA sendromu olan cocuklarda febril epizotlar sirasinda CRP duzeylerinde artis olmasi insamatuar mekanizmalarin surece dahil oldugunu gostermektedir (17). Hastalarin cogunun tonsillit nedeniyle calisilan streptokok icin yapilan bogaz kulturleri negatiftir (18). Serum IgD ve IgE seviyelerinde hafif artis gorulebilir. Ayrica ayirici tani acisindan Ig'ler, IgG alt gruplari, antinukleer antikor, C3, lenfosit CD4/CD8 orani, Epstein-Barr virus ve adenovirus serolojisi calisilmalidir.

Ayirici Tani

PFAPA'ya ozgu spesifik semptomlar olmadigindan ve siklikla diger sendromlara benzer klink bulgular gosterdiginden PFAPA'nin gercekten ayri bir klinik durum olup olmadi gi konusunda tartisma soz konusudur. PFAPA tanisi dikkatli bir oykuye ve detayli muayeneye dayanmalidir. Yakin takip ciddi bir hastaligin diger var olan semptomlarinin erken surecte belirlenmesine yardim edecektir.

Ates cocukluk caginin onemli bir bulgusu olup en sik olarak viral ust solunum yolu enfeksiyonlari sirasinda gorulebilir (2). Atesin tekrarladigi ve ayirici tanida enfeksiyonlarin dislandigi durumlarda neoplastik ve romatolojik hastaliklar (Behcet Hastaligi, Juvenil Romatoid Artrit); konjenital veya kazanilmis immun yetmezlik hastaliklari (hipogamaglobulinemi, IgG alt grup eksikligi, hiper IgM sendromu, hiper IgE sendromu, siklik notropeni ve AIDS), cesitli endokrin ya da metabolik bozukluklarinin da bu duruma sebep olabilecegi hatirlanmalidir. Atesin belirli zaman araliklariyla tekrarladigi ve sebebinin anlasilamadigi durumlarda periyodik ates sendromlari dusunulmelidir. Genel olarak periyodik ates sendromlarinda tekrarlayan atesli donemler arasinda en az yedi gun bulunmasi ve alti aylik bir zaman dilimi icinde en az uc sefer atesli donemin gorulmesi ortak bulgudur. Atessiz ara donemlerde hasta tamamen asemptomatiktir. Klinik tablo sistemik ensamasyon ataklariyla karakterizedir (3). Periodik atese neden olan tablolar arasinda PFAPA sendomu, HiperIg D senromu (HIDS), Tumor nekroz faktoru ile iliskili periyodik sendrom (TRAPS), Ailevi Akdeniz Atesi (FMF), Ailesel soguk urtikeri (FCU) ve Muckle-Wells sendromu (MWS) ile siklik notropeni sayilabilir (19).

Tedavi

PFAPA'li cocuklarda 3-4 gunluk atak doneminde yuksek ates ve diger klinik bulgular kullanilan antibiyotik tedavisine yanitsizdir. Hastalardaki yuksek ates seviyesi ates dusurucu (parasetamol, ibuprofen, asetil salisilik asit) tedavilerden de etkilenmez. Kendiliginden duzelme genellikle bes gun icinde gorulmektedir (3-5). Bununla beraber glukokortikoidler semptomlari kontrol etmede oldukca etkilidir. Atagin herhangi bir zamaninda verilecek tek doz prednizolon tedavisi (1-2 mg/kg/gun) ya da yari omru daha uzun olan betametazon 0,3 mg/kg/gun kullanimi sonrasi 2 ile 4 saatte dramatik olarak klinik duzelme olmasi tanisal bir kriter olarak kullanilabilir (5). Bazi merkezlerde ise profilaktik olarak simetidin tedavisiyle atak arasi suresinin uzatilmasinda orta derece basari saglanmistir. Immunomodulator ozelligi de bulunan simetidinin supresor T hucrelerini baskiladigi, notrofil ve eozinofillerin kemotaksisini bozarak etki ettigi dusunulmektedir (20). Ayrica kolsisinin de ataklarin arasinin acilmasinda etkili oldugu bildirilmektedir (21). Tonsillektomiyle de cocuklarin bazilarinda ataklarin onune gecilmis, ancak butun vakalarda basari saglanamamistir (4,17). Basari saglanan vakalarda da PFAPA sendromu kendi kendine gerileme egilimi tasidigindan, semptomlardaki duzelme cerrahi isleme baglanmayabilir. Thomas ve ark.'nin yaptigi calismadaki toplumda tedavi etkinliginin degerlendirilmesinde; steroid tedavisi %90, tonsillektomi %75, tonsillektomi ve adenoidektomi %86 oraninda basarili bulunmustur.

Sonuc

Sonuc olarak tekrarlayan yuksek ates, aftoz stomatiti lenfadenopatisi olan ve antibiyotik kullanimina ragmen klinik olarak yanit alinamayan olgularda PFAPA sendromu akla getirilmelidir.

Geliss Tarihi/Received: 03.04.2009

Kabul Tarihi/Accepted: 27.08.2009

Kaynaklar

(1.) Marshall GS, Edwads KM, Butler J, Lawton AR. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987; 110:43-6.

(2.) Frenkel J, Kuis W. Overt and occult rheumatic diseases: the child with chronic fever. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002; 16:443-69.

(3.) Thomas KT, Feder HM Jr, Lawton AR, Edwards KM. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999; 135:15-21.

(4.) John CC, Gilsdorf JR. Recurrent fever syndrome in children. Ped Infect Dis J 2002; 21:1071-7.

(5.) Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135:98-101.

(6.) Scholl PR. Periodic fever syndromes. Curr Opin Pediatr 2000; 12:563-6.

(7.) Aridogan BC, Yildirim M. Baysal, V Inaloz HS, Baz K, Kaya S. Serum Levels of IL-4 IL-10, IL-12, IL- 13, and IFN-gamma in Behcet's diseaes. J Dermatol 2003; 31:236-9.

(8.) Tasher D, Stein M, Dalal I, Somekh E. Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis episodes. Acta Paediatr 2008; 97:1090-2.

(9.) Dagan E, Gerschoni-Baruh R, Khatib I, Mori A, Brik R. MEFV, TNF1rA, CARD15 and NLRP3 mutation analysis in PFAPA. Rheumatol Int 2009 Jul 5. [Epub ahead of print]

(10.) Sampaio ICRM, Rodrigo MJ, Marques JGDPM. Two siblings with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis (PFAPA syndrome). Ped Inf Dis J 2009; 28:254-5.

(11.) Pinto A, Lindemeyer RG, Sollecito TP. The PFAPA syndrome in oral medicine: differential diagnosis and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102:35-9.

(12.) Feder HM. Jr. Periodic fever, aphthous stomatitis, phryngitis, and adenitis: a clinical review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 12:253-6.

(13.) Scully C, Gorsky M, Lozada-Nur F. The diagnosis and management of recurrent aphthous stomatitis: a consensus approach. J Am Dent Assoc 2003; 33:200-7.

(14.) Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P et al. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135:98-101.

(15.) Long SS. Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, phryngitis and adenitis (PFAPA): clinial review of a new syndrome. Curr Opin Pediatr 2000; 135:1-5.

(16.) Padeh S, Stoffman N, Berkun Y. Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome in adults. IMAJ 2008; 10:358-60.

(17.) Hernandez-Bou S, Giner M, Plaza AM, Sierra JI, Martin Mateos MA. PFAPA syndrome: with legal to case. Allergol Immunopathol 2003; 31:236-9.

(18.) Kurtaran H, Karadag A, Catal F, Aktas D. PFAPA syndrome: a rare cause of periodic fever. Turk J Pediatr 2004; 46:354-6.

(19.) John CC, Gilsdorf JR. Recourrent fever in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:1071-80.

(20.) Feder HM JR. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992; 11:318-21.

(21.) Leong SC, Karkos PD, Apostolidou MT. Is there a role fort he otolaryngologist in PFAPA syndrome? A systematic review. Int J Pediatr Otorhinolarygol 2006; 70:1841-5.

Yazisma Adresi/Address for Correspondence

Dr. Sara Sebnem Kilic

Uludag Universitesi Tip Fakultesi

Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali

Cocuk Immunoloji Bilim Dali

16059 Gorukle, Bursa, Turkiye

Tel.: +90 224 295 04 18

Faks: +90 224 442 81 43

E-posta: sebnemkl@uludag.edu.tr

Aysel Zengin, Sara Sebnem Kilic *

Uludag Universitesi Tip Fakultesi Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Bursa

* Uludag Universitesi Tip Fakultesi Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali Cocuk Immunoloji Bilim Dali Bursa, Turkiye
Tablo 1. PFAPA sendromunda gorulen klinik bulgular

                          Thomas           Paden
Semptom                   kriterleri (4)   kriterleri (5)
                          (%)              (%)
Ates                      100              100
Tonsillit                 72               100
Kiriklik                  --               100
Servikal lenfadennopati   88               100
Aft                       70                68
Basagnsi                  60                18
Kann agrisi               49                18
Artralji                  79                11
Usume hissi               80                --
Uksurme                   13                --
Bulanti                   32                --
Ishal                     16                --
Urtiker                    9                --
Gale Copyright: Copyright 2009 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.