Neonatal diabetes mellitus/ Yenidoganda diyabetes mellitus.
Abstract: Neonatal diabetes is a monogenic disease causing cellular and functional defects in pancreatic [beta]-cells seen at first six months of life. It has an estimated prevalence of 1 in 400 000-500 000 live births. Mutations in KCNJ11, ABCC8, and INS are the cause of neonatal diabetes mellitus in about 50% of patients. We present a rare case of neonatal diabetes mellitus in the light of literature. A 32-day-old male infant born at 37th weeks of gestation with a 1400 g birth weight was referred us because of the persistent hyperglycemia. The patient presented with decreased subcutaneous adipose tissue whose body weight was 1460 g, bilateral criptorchidism and micropenis, and also III/VI systolic murmur in the mesocardiac region. On laboratory investigations; blood glucose levels were high (340-431 mg/dL), serum and urine ketone were negative; insulin and C-peptid levels were low (<2 mU/mL and <0.1 ng/ml, respectively); anti-insulin, anti-islet cell and anti-glutamic acid decarboxylase antibodies were negative. Despite the regulation of diet and insulin therapy a good glucose control couldn't be achieved, and he died on 83rd postnatal day because of an overwhelming infection. (Turk Arch Ped2012; 47: 137-40)

Key words: ATP-sensitive potassium channel, genetic testing, insulin, neonatal diabetes mellitus, sulfonylurea

Yenidoganda diyabetes mellitus

Yenidogan diyabeti, yasamin ilk alti ayi icinde gorulen, pankreas [beta]-hucrelerinde islevsel ya da hucresel bozukluklarla birlikte olusan tek gen hastaligidir. Sikligi 400 000-500 000 canli dogumda bir olarak bildirilmistir. Olgularin yaklasik yarisindan KCNJ11, ABCC8 ve INS genlerinde mutasyonlar sorumludur. Burada diyabet tanisi konulan bir yenidogan olgusu nadir gorulmesi nedeniyle literatur bilgileri isiginda sunuldu. Otuz yedinci gebelik haftasinda 1 400 g agirliginda dogan 32 gunluk erkek bebek kan sekerlerinin yuksek seyretmesi nedeniyle sevk edildi. Vucut agirligi 1 460 g olan hastanin cilt alti yag dokusunun azaldigi, iki tarafli inmemis testisleri ve mikropenisi oldugu saptandi; mezokardiyak odakta III/VI sistolik ufurum duyuldu. Laboratuvar tetkiklerinde kan sekerleri yuksek (340-431 mg/dL), serum ve idrar ketonu negatif; insulin ve C-peptit duzeyleri dusuk (sirasiyla <2 mU/mL ve <0,1 ng/mL); insulin, adacik hucre ve glutamik asit dekarboksilaza karsi antikorlari negatif bulundu. Beslenmenin duzenlenmesi ile birlikte insulin tedavisi baslanan hastada iyi bir glisemik kontrol saglanamadi ve dogum sonrasi 83. gunde araya giren sepsis nedeniyle kaybedildi. (Turk Ped Ars 2012; 47: 137-40)

Anahtar sozcukler: ATP-duyarli potasyum kanali, genetik test, insulin, sulfonilure, yenidogan diyabeti
Subject: Diabetes (Genetic aspects)
Diabetes (Development and progression)
Diabetes (Care and treatment)
Diabetes (Reports)
Infants (Newborn) (Diseases)
Infants (Newborn) (Genetic aspects)
Infants (Newborn) (Development and progression)
Infants (Newborn) (Care and treatment)
Infants (Newborn) (Reports)
Authors: Aydin, Mustafa
Zenciroglu, Aysegul
Aycan, Zehra
Cetinkaya, Semra
Hakan, Nilay
Okumus, Nurullah
Karagol, Belma Saygili
Gunduz, Ramiz Coskun
Pub Date: 09/01/2012
Publication: Name: Turkish Pediatrics Archive Publisher: Galenos Yayinevi Tic. Ltd. Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2012 Galenos Yayinevi Tic. Ltd. ISSN: 1306-0015
Issue: Date: Sept, 2012
Accession Number: 292504288
Full Text: Giris

Yenidogan diyabeti, yasamin ilk alti ayi icinde gorulen, pankreas [beta]-hucrelerinde islevsel ya da hucresel bozukluklarla birlikte olusan bir tek gen hastaligidir (1-3). Hastaligi ilk kez 1852 yilinda Kitselle (4) kendi oglunda tanimlamistir. Sikligi 400 000-500 000 canli dogumda bir olarak bildirilmistir. Gecici ve kalici olmak uzere iki klinik alt tipi vardir. Olgularin yaklasik %70'inde diyabet kalicidir (1,2,5,6). Yenidogan diyabetinin yaklasik yarisinda KCNJ11, ABCC8 ve INS genlerinde mutasyonlar olmasina karsin, halen %30 kadarinin nedeni bilinmemektedir (1-3).

Burada diyabet tanisi konulan bir yenidogan olgusu nadir gorulmesi nedeniyle kaynak bilgileri isiginda tartisildi.

Olgu

Yirmi uc yasindaki annenin ilk gebeliginden 37. gebelik haftasinda 1 400 g agirliginda (<10 persantil), annede anhidramniyoz olmasi nedeniyle, sezaryen ile dogan 32 gunluk erkek hasta kan sekerlerinin yuksek seyretmesi nedeniy le klinigimize sevk edildi. Oykusunde kan sekerlerinin dogdugundan beri yuksek seyrettigi, insulin baslanmasina ragmen iyi bir kontrol saglanamadigi ve aralikli olarak dehidratasyon ataklari gelistigi ogrenildi. Aile oykusunde ise anne ve babanin birinci derece kuzen olduklari ogrenildi. Fizik incelemede vucut agirligi 1 460 g olan olgunun cilt alti yag dokusunun azaldigi ve gobek fitigi oldugu goruldu (Resim 1). Kalp muayenesinde en iyi mezokardiyak odakta duyulan III/VI siddetinde sistolik ufurum saptandi. Urogenital muayenede gonadlar iki tarafli inguinal kanalda ele geliyordu. Goz muayenesinde herhangi bir siradisilik saptanmadi. Diger sistemler dogaldi.

Laboratuvar tetkiklerinde kan sekerleri 340-431 mg/ dL duzeylerinde seyreden olgunun serum ve idrar ketonu negatifti. Serum insulin duzeyi <2 mU/mL (normal: 2,6-27), C-peptid duzeyi <0,1 ng/mL (normal: 0,9-4); anti-insulin (AIA), adacik (ICA) ve glutamik asit dekarboksilaz (GAD) antikorlari ise negatif bulundu.

Serum kalsiyumu 6,3 mg/dL (normal: 8,5-10,5), fosforu 4,1 mg/dL (normal: 4,5-6,7) ve magnezyumu 0,67 mmol/dL (normal: 0,7-0,86) olmasi nedeniyle bakilan paratiroid hormon (PTH) duzeyi 4,25 pg/mL (normal: 10-65), 25-OH vitamin D duzeyi ise 81,3 [[micro]g/dL (normal: 10-80) bulundu. Tiroid hormonlarindan tiroid uyarici hormon (TSH) 2,14 [micro]IU/mL (normal: 0,5-9), total T4 4,2 [micro]m/dL (normal: 6,6-17,2), serbest T4 0,78 ng/dL (normal: 0,9-2,3) idi. Anti-mikrozomal ve anti-tiroglobulin antikorlari negatif bulundu. Annenin PTH duzeyi 39,1 pg/mL (normal: 11-67), 25-OH vitamin D duzeyi 10 pg/dL (normal: 10-80) idi; kalsiyum, fosfor duzeyleri ve tiroid hormon duzeyleri normal sinirlarda bulundu. Hipoparatiroidiye bagli gelisen hipokalsemiye yonelik olarak kalsiyum glukonat/laktat ve aktif D vitamini tedavisi; hipomagnezemiye yonelik olarak da magnezyum sulfat tedavisi verildi. Magnezyum tedavisi sonrasi kontrol magnezyum duzeyi 0,76 mmol/dL, PTH duzeyi ise 11,2 pg/mL bulundu. Genel durumu orta/kotu, sepsisi olan olgunun tiroid islevleri "hasta tiroid sendromu" olarak yorumlandi, total T4'unun izlemde dusmesi nedeniyle L-Tiroksin tedavisi baslandi.

[ILLUSTRATION OMITTED]

Iki tarafli inmemis testisleri ve mikropenisi (gerilmis penis boyu 1,5 cm, <10 persantil) olmasi nedeniyle bakilan luteinizan hormon (LH), folikul uyarici hormon (FSH), 17-hidroksiprogesteron (17-OH progesteron), dihidroepiandrosteron sulfat (DHEA-SO4), testosteron duzeyleri normal sinirlarda bulundu ve karyotip analizi 46 XY olarak degerlendirildi. Pelvik ultrasonografide mesane arkasinda prostat ile uyumlu yapi, skrotal ultrasonografide ise her iki inguinal kanalda testisler izlendi. Idrar-kan aminoasit kromotografisi ve "tandem" kutle spektrometre incelemesi normal, ancak kan laktat duzeyi 82,3 mg/dL (normal: 4,5-19) idi. Isitme testinde her iki kulaktan normal beyin sapi uyarilmis yanitlari alindi. Karin ultrasonografisinde pankreas goruntulenebildi. Ekokardiyografide genis bir ventrikuler septal defekt, duktus acikligi ve pulmoner hipertansiyon saptandi. Kalp anomalilerine yonelik olarak olguya furosemid tedavisi baslandi.

Kan sekeri yuksekligi nedeniyle cilt alti kristalize insulin tedavisi (1 U/kg/gun, 4 dozda) baslandi. Iyi glisemik kontrolun saglanamamasi nedeniyle insulin dozu giderek 2 U/kg/gun'e kadar cikildi. Kan sekerleri yuksek seyrettigi zaman ek doz 0,5 U kristalize insulin ile araya girildi. Kan sekerlerinin duzgun gitmemesi nedeniyle gece insulini Neutral Protamine Hagedorn (NPH) olarak degistirildi. Araya giren enfeksiyonlar sirasinda glisemik kontrolu bozulan ve dehidratasyon ataklari gelisen olguya damardan sivi ve insulin infuzyon tedavisi (0,05-0,15 U/kg/sa) verildi. Klinik izleminde araya giren enfeksiyonlar nedeniyle iyi bir glisemik kontrol saglanamayan olgunun aralikli dehidratasyon ve ates ataklari oldu; dogum sonrasi 83. gunde sepsise eslik eden derin metabolik asidoz ve yogun pulmoner kanama nedeniyle olgu kaybedildi.

Tartisma

Yenidogan diyabetli olgular genellikle miadinda ve dusuk dogum agirligi ile dogarlar. Hastaligin klinik bulgulari arasinda kilo kaybi, dehidratasyon, ates, aktivite azligi, hiperglisemi ve genellikle ketoneminin eslik etmedigi asidoz tablosu bulunur. Fetal pankreasdan salgilanan insulin ozellikle gebeligin ikinci yarisinda olmak uzere fetusun buyume ve metabolizmasi uzerinde onemli role sahiptir. Anabolik bir hormon olan insulinin intrauterin donemdeki eksikligi bu olgularda gorulen dusuk dogum agirligini aciklamaktadir (7,8). Benzer sekilde olgumuzdaki dusuk dogum agirligi da dusuk insulin duzeyi ile aciklanabilir.

Yenidogan diyabetinin etiolojisinde hala bilinmeyenler mevcut olup otoimmun olmayan, bir tek gen hastaliktir. Olgumuzda goruldugu gibi adacik hucre proteinlerine karsi otoantikorlar yoktur (5,9). Yenidogan diyabeti birincil olarak genetik bir hastaliktir, tip 1 diyabetin dogustan bir sekli degildir. Yapilan calismalarda diyabetin kromozom 6q24 anormallikleri ve glikolitik enzimler, glukokinaz ve pankreatik P-hucresi ATP-duyarli potasyum kanalinin (KATP) iki protein alt birimini (Kir6.2 ve SUR1) kodlayan genlerde (KCNJ11 ve ABCC8) mutasyonlardan kaynaklanabilecegi gosterilmistir. Ayrica baska genlerde (IPF1, PTF1A, FOXP3, GLIS3, TCF2, EIF2AK3) mutasyonlar da yenidogan diyabetini de iceren coklu-sistem hastaliklarina yol acabilir (1-3,5,10). Son yillarda preproinsulin (INS) geninde, insulin yapi ve biyosentezini etkileyen mutasyonlar saptanmistir. Bu mutasyon sonucunda proteinlerin normal katlanmasi bozulacagindan proinsulin olusumu aksar ve insulin yapimi gerceklesemez. Proinsulin molekulundeki katlanma sorunu endoplazmik retikulumda yikima ugrar. Bu islem endoplazmik retikulumda ciddi bir stres olusturur ve apopitoz ile potansiyel P-hucresi olumune yol acar (2,3,5). Ayrica Garin ve ark. (1) 2010 yilinda yayinladiklari bir makalede, insulin genindeki cekinik mutasyonlarin insulin biyosentezini azaltarak yenidogan diyabetine neden oldugunu bildirmektedirler. Bununla birlikte yenidogan diyabetinde hala bilinmeyen mutasyonlar olabilir. Bizim olgumuzda genetik calisma yapilamadi. Ancak, hastanemizde henuz yayinlanmamis iki yenidogan diyabetli kardeste, Garin'in calismasina benzer sekilde (1), insulin geninde ekzon 1-3 bolgesinde delesyon saptandi.

Hipoparatirodi, siklikla paratiroid bezlerin islevsel olarak olgunlasmamis olmasi, annede hiperparatiroidizm, paratiroid bezlerin aplazi veya hipoplazisi (DiGeorge/velokardiyofasiyal sendrom) veya magnezyum eksikliginden kaynaklanabilecegi gibi idiyopatik de olabilir (11). Olgumuzda gorulen PTH dusuklugunun magnezyum tedavisiyle duzelmesi bu durumun magnezyum eksikligine bagli oldugunu dusundurmektedir. Ayrica, hipomagnezemi tablosu beslenme kaynakli olarak degerlendirildi.

Bir olgunun gecici veya kalici diyabet olabilecegini gosterecek herhangi bir klinik bulgu yoktur. Olgularin izleminde, klinik bulgularin duzelmemesi ve insulin gereksiniminin bir yildan uzun sure devam etmesi durumunda kalici yenidogan diyabeti dusunulur (8). Gecici yenidogan diyabeti olan hastalarin dogum agirligi daha fazladir ve daha gec tani alirlar. Bu bulgu mutasyonlarin daha az siddette islevsel sonuclar dogurdugu diyabetin gecici seklinde insulin eksikliginin derecesinin daha az oldugu bilgisiyle uyumludur (1). Olgumuzda dogumdan hemen sonra tani konulmasi ve belirgin gelisme geriliginin olmasi nedeniyle kalici yenidogan diyabeti olabilecegi dusunuldu; ancak dogum sonrasi ucuncu ayda kaybedildigi icin bu bozuklugun gecici olup olmadigi anlasilamadi.

Giralt ve ark. (12), kalici yenidogan diyabeti olan bir hastada hipotiroidi, iki tarafli sensorinoral sagirlik ve iki tarafli dogustan katarakt tanimladilar. Olgumuzda belirlenen tiroid hormon dusuklugu "hasta otiroid sendromu" olarak degerlendirildi; ayrica olgumuzda isitme kaybi yoktu ve goz muayenesi de normaldi. Yenidogan diyabeti ile seyreden sendromlardan biri olan Wolcott-Rollison sendromunda spondilo epifiziyal displazi, osteoporoz, tekrarlayan kiriklar, hepatomegali ve bobrek yetersizligi vardir. Immunodisregulasyon, poliendokrinopati ve enteropati-X'e bagli gecis sendromunda (IPEX) inatci ishal, ekzema, hemolitik anemi ve otoimmun endokrinopati vardir (10,13). Olgumuzda iki tarafli inmemis testis, mikropenis ve kalp anomalileri bulunmakla beraber bu sendromlarda gorulen yukaridaki bulgulardan hicbiri yoktu ve olgumuzdaki klinik bulgular simdiye kadar tanimlanan baska bir sendroma da uymuyordu. Pankreas hipoplazisine bagli yenidogan diyabeti ve dogustan kalp anomalisi birlikteligi daha once tanimlanmis olmakla beraber bu durumun farkli bir klinik tablo olabilecegi de ifade edilmistir (14). Ancak, dogustan kalp anomalileri bulunmasina karsin pankreas hipoplazisi bulunmamasiyla olgumuz bu klinik duruma uymamaktaydi.

Diyabetli yenidoganlar insulin tedavisine gereksinim duyarlar, ancak KCNJ11 ve ABCC8 genlerinde mutasyon tasiyan olgular sulfonilure tedavisinden fayda gorebilirler. KATP kanallari, ozellikle pankreatik insulin salgilayan hucrelerde olmak uzere bircok organda metabolik degisikliklere hucre yanitinda onemli role sahiptir (2,3,10). Klupa ve ark. (15), KCNJ11 gen mutasyonuna bagli yenidogan diyabetinde sulfonilure tedavisinin etkili ve guvenilir oldugunu bildirmistir. Bu nedenle uygun tedavinin planlanmasi acisindan yenidogan diyabeti tanisi konulan olgularda genetik calisma yapilmasi dusunulmelidir. Olgumuzda genetik calisma yapilamadigindan ve kullanim onayi olmadigindan dolayi sulfonilure tedavisi dusunulmedi.

Yenidogan diyabeti oldukca nadir gorulen genetik bir hastaliktir. Farkli klinik ozellikleriyle beraber yeni olgularin sunulmasi bu hastalik hakkindaki bilgilerimizi arttiracaktir. Ayrica altta yatan genetik nedenin tanimlanmasi bu olgulara uygun tedavi yaklasimi olanagi saglayacaktir.

DOI: 10.4274/tpa.190

Gelis Tarihi/Received: 21.05.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 22.07.2010

Kaynaklar

(1.) Garin I, Edghill EL, Akerman I, et al. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:3105- 10.

(2.) Stoy J, Greeley SA, Paz VP et al. Diagnosis and treatment of neonatal diabetes: a United States experience. Pediatr Diabetes 2008;9:450-9.

(3.) Colombo C, Porzio O, Liu M, et al. Seven mutations in the human insulin gene linked to permanent neonatal/infancy-onset diabetes mellitus. J Clin Invest 2008;118:2148-56.

(4.) Shield JP Neonatal diabetes: new insights into aetiology and implications. Horm Res 2000;53 (Suppl 1):7-11.

(5.) Stoy J, Edghill EL, Flanagan SE, et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:15040-4.

(6.) Aycan Z, Berberoglu M, Ocal G, Altundas N, Adiyaman P Evliyaoglu O. Neonatal diabetes with hyperchylomicronemia. Indian J Pediatr 2002;69:1087-9.

(7.) Ozlu F Tiker F Yuksel B. Neonatal diabetes mellitus. Indian Pediatr 2006;43:642-5.

(8.) Guven A, Cinaz P, Bideci A. Yenidogan diyabeti. T Klin J Pediatr 2003;12:199-205.

(9.) Gottschalk ME, Schatz DA, Clare-Salzler M, Kaufman DL, Ting GS, Geffner ME. Permanent diabetes without serological evidence of autoimmunity after transient neonatal diabetes. Diabetes Care 1992;15:1273-6.

(10.) Flechtner I, Vaxillaire M, Cave H, Froguel P Polak M. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet J Rare Dis 2007;2:12.

(11.) Doyle DA, DiGeorge AM. Disorders of the parathyroid. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. Philadelphia: WB Saunders, 2004:1890-8.

(12.) Giralt Muina P, Sanchez Del Pozo J, Anaya Barea F, Garcia Silva M, Lledo Valera G, Rosa Garcia A. Permanent neonatal diabetes associated with other anomalies. An Esp Pediatr 2001;54:502-5.

(13.) Saka N, Bas F Yenidogan hipoglisemi ve hiperglisemileri. Dagoglu T Ovali F (yazarlar). Neonatoloji. 2. baski. Istanbul: Nobel Tip Kitabevleri Ltd. Iti., 2008: 725-32.

(14.) Balasubramanian M, Shield JP Acerini CL, et al. Pancreatic hypoplasia presenting with neonatal diabetes mellitus in association with congenital heart defect and developmental delay. Am J Med Genet A 2010;152A:340-6.

(15.) Klupa T Skupien J, Mirkiewicz-Sieradzka B, et al. Efficacy and safety of sulfonylurea use in permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 gene mutations: 34-month median follow-up. Diabetes Technol Ther 2010;12:387-91.

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Mustafa Aydin, Dr. Sami Ulus Kadin Dogum, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Egitim ve Arastirma Hastanesi, Neonatoloji Anabilim Dali, Ankara, Turkiye Tel.: +90 312 305 62 83 Faks: +90 312 317 03 53 E-posta: dr1mustafa@hotmail.com

Mustafa Aydin, Aysegul Zenciroglu, Zehra Aycan *, Semra Cetinkaya *, Nilay Hakan, Nurullah Okumus, Belma Saygili Karagol, Ramiz Coskun Gunduz

Dr. Sami Ulus Kadin Dogum, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Egitim ve Arastirma Hastanesi, Neonatoloji Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

* Dr. Sami Ulus Kadin Dogum, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Egitim ve Arastirma Hastanesi, Cocuk Endokrinoloji Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Turk Pediatri Arsivi Dergisi, Galenos Yayinevi tarafindan basilmistir. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing
Gale Copyright: Copyright 2012 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.