Inatci bacak ulseri olan bir hastada gecikmis tani: werner sendromu / A delayed diagnosis in a patient with intractable leg ulcer: werner's syndrome.
Authors: Ceyhan, Ali Murat
Mullaaziz, Didem
Yildirim, Mehmet
Yener, Mahmut
Akkaya, Vahide Baysal
Pub Date: 12/01/2010
Publication: Name: Turkish Journal of Dermatology Publisher: Aves Yayincilik Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2010 Aves Yayincilik ISSN: 1307-7635
Issue: Date: Dec, 2010 Source Volume: 4 Source Issue: 4
Accession Number: 305663667
Full Text: Ozet

Werner sendromu (WS) skleroderma benzeri deri degisiklikleri, alopesi, bacak ulserleri, kisa boy, katarakt, erken ateroskleroz, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus ve malinitelere yatkinlikla karakterize otozomal resesif kalitim gosteren ve oldukca nadir gorulen erken yaslanma sendromudur. Tipik olarak hayatin ucuncu veya dorduncu dekatinda taninabilmektedir. WS'li hastalar genellikle aterosklerotik komplikasyonlar ve malin tumorler nedeni ile 40-50'li yaslarda kaybedilmektedir. Bundan dolayi, WS'nin erken tanisi, onemli mortalite ve morbidite nedenleri olan malin tumerler, ateroskleroz, diyabet veya osteoporozun erken evrede tespit edilmesi icin ve genetik danismanlik acisindan buyuk onem tasimaktadir. Bu makalede, sol ayak bilegi arka yuzunde inatci ulcer yakinmasi ile poliklinigimize basvuran, gec tani almis 51 yasindaki WS'li bir erkek olgu sunduk. (Turk J Dermatol 2010; 4: 101-6)

Anahtar kelimeler: Werner sendromu, bacak ulseri, gecikmis tam

Gelis Tarihi: 05.11.2009

Kabul Tarihi: 17.06.2010

Abstract

Werner's syndrome (WS) is an extremely rare and autosomal recessive premature aging syndrome characterized by scleroderma-like skin changes, alopecia, leg ulcers, short stature, cataract, early atherosclerosis, osteoporosis, hypogonadism and increased susceptibility to malignancies and diabetes mellitus. It can be typically recognized at the third or fourth decades of life. Patients with WS usually die at the age of 40-50 years due to malignant tumors or atherosclerotic complications. Therefore, early recognition of WS is of great importance for genetic counseling and for the identification of malignant tumors, atherosclerosis, diabetes, or osteoporosis at an early stage, since they are the most important factors causing morbidity and mortality. In this article, we reported a case of belated diagnosis of WS in a 51 years old man who was admitted to our outpatient clinic for a persistent ulcer on the posterior side of the left ankle. (Turk J Dermatol 2010; 4: 101-6)

Key words: Werner's syndrome, leg ulcer, delayed diagnosis

Received: 05.11.2009

Accepted: 17.06.2010

Giris

Werner sendromu (WS), ilk olarak 1904 yilinda Alman oftalmolog Otto Werner tarafindan juvenil katarakt, ekstre-mitelerde pakidermi benzeri degisiklikler, kisa boy, erken yaslanma bulgulari ve genital hipoplazisi olan dort kardeste tanimlanmistir. Daha sonra 1934 yilinda Oppenheimer ve Kugel bu bulgulara osteoporoz ve hiperglisemi gibi endokrin anomalilerin de eslik ettigini rapor etmislerdir (1). Werner sendromu oldukca nadir olarak gorulmektedir. Yillik insidans milyonda bir civarinda olup Japonlarda daha siktir (2). Tum dunyadan, 1916-2002 yillari arasinda tanimlanan toplam 1300 WS'li olgunun yaklasik olarak 1000 tanesinin Japon asilli oldugu bildirilmistir (1). Otozomal resesif kalitim gostermektedir ve RecQ-tip DNA helikazi kodlayan WRN geni ve yeni tanimlanan Lamin A/C genindeki mutasyonlarin patogenezden sorumlu oldugu ileri surulmektedir (3), (4). Klinik olarak prematur yaslanma, skleroderma benzeri deri degisiklikleri, alopesi, bacak ulserleri, kisa boy, katarakt, erken ateroskleroz, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus ve malinitelere yatkinlikla karakterizedir (1), (2), (4). WS'li hastalar siklikla eslik eden ateroskierotik komplikasyonlar ve maliniteler nedeni ile dorduncu-besinci dekatta kaybedilmektedir. Son derece nadir gorulmesi ve klinik, radyolojik ve laboratuar bulgularinin cesitliligi nedeni ile cogu zaman klinisyenin dikkatinden kagabilnnektedir (4).

Bu yazimizda, sol ayak bilegi arka yuzunde uzun suredir iyilesmeyen yara yakinmasi ile poliklinigimize basvuran ve eslik eden diger bulgularla birlikte WS tanisi koydugumuz 51 yasindaki bir olguyu sunuyoruz.

Olgu

Elli bir yasinda evli ve dort cocuk sahibi erkek hasta, sol ayak bilegi arka yuzunde uzun suredir iyilesmeyen yara yakinmasi ile poliklinigimize basvurdu. Hastanin bu yakin-malarinin ilk olarak yaklasik bir yil once nohut buyuklu-gunde kucuk bir yara seklinde basladigi ve daha sonra zamanla etrafa dogru genisledigi ogrenildi. Agri, kasinti gibi herhangi bir subjektif yakinma tariflemeyen hasta, lezyon bolgesine herhangi bir travma almadigini ifade etti. Ozgecmisinde 15 yil Once her iki goze katarakt operasyonu, iki yil Once de sol ayak tabanindan melanom tanisi ile total eksizyon ve sol inguinal lenf nodu diseksiyonu yapildigi ogrenildi. Anamnez alma esnasinda ileri derecede ses kisikligi saptanan hasta, bu sikayetinin yaklasik bes yildir oldugunu belirtti ve sigara kullanma oykusu tariflemedi. Anne ve babasi arasinda akrabalik iliskisi olmayan ve ailenin tek cocugu olan hastamizin ailesinde benzer hastalik bulunmadigi ogrenildi. Dermatolojik muayenede sol ayak bilegi arka yuzunde (asil tendonu lokalizasyonu) 3x6 cm ebadinda, uzeri sari fibrin dokusu ile kapli keskin kenarli ulsere lezyon saptandi (Sekil 1). Baslangicta hastanin bu lezyonunun, lokalize oldugu bulge nedeni ile kronik tekrarlayan traymalarin (ayakkabi vurmasi) neden oldugu travmatik ulser veya staz ulseri olabileceginden suphelenildi. Ayrintili muayene ve anamnez sonucunda hastada bu lokal yakinmanin yani sira boy kisaligi (Boy: 151 cm, kilo: 52 kg), sklerodermoid deri degisiklikleri ve yasina gore daha yasli bir gorunum (Sekil 2), el ve ayak parmaklarinda fleksiyon kontrakturu, tirnak distrofileri (Sekil 3) tespit edildi ve yirmili yaslardan itibaren saclarda seyrelme ve erken beyazlama oldugu ogrenildi. Bu bulgular ses kisikligi, gecirilmis melanoma ve erken yacta katarakt operasyonu oykusu ile birlestirildiginde hastada WS'den suphelenildi ve eslik edebilecek diger bulgular acisindan ayrintili tetkik edilmek uzere hastanin klinige yatisi uygun goruldu. Bacaktaki skleroderma benzeri deri lezyonundan alinan biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesinde epidermal atrofi, orta siddette hiperkeratoz ve kollajen liflerde kalinlasma ve hyalinizasyon izlendigi rapor edildi. Kemik dansitometresi ve direkt radyog-rafik degerlendirmeler sonucunda kemik yapida osteopo-rotik degisikliler, osteopeni, el parmaklarinda hafif siddette osteoskleroz ve el-ayak grafilerinde yumusak dokuda vaskuler yapilara uyan lokalizasyonlarda linear kalsifikas-yonlar tespit edildi. Eslik edebilecek erken aterosklerotik degisiklikler actsindan kardiyoloji bolumu tarafindan degerlendirilen hastanin bilateral dorsalis pedis ve tibialis posterior nabizlari alindi. Ayrica EKG ve miyokard perfuzyon sintigrafisi de olagan olarak degerlendirildi. Karotis arter Doppler ultrasonografisinde ise her iki karotiste aterom plaklari izlendi. Ses kisikligi acisindan KBB tarafindan degerlendirilen hastada her iki vokal kord on 1/3'luk kisimda yuzeysel ulserasyon ve minimal kalinlasma oldugu saptandi ve bunun uzerine yapilan larinks tomografisinde herhangi bir kitle tespit edilmedi. Rutin laboratuar incelemesinde hemoglobin: 11.4 g/dl, eritrosit sedimentasyon hizi: 108 mm/saat, aclik kan glukozu: 104 mg/dl, oral glukoz tolerans testinde 2. saat sonundaki kan glukoz degeri 186 mg/dl, CRP: 11.7 mg/dl BUN: 38.3 mg/dl, kreatinin:1.4 mg/dl, trigliserid: 573 mg/dl, kolesterol: 289 mg/dl, LDL: 139 mg/dl ve glomeruler filtrasyon hizi: 35.9 ml/dk olarak saptandi. Ayrica antinukleer antikor (ANA), anti-DNA ve anti-Scl-70 otoantikorlari negatif bulundu. Batin USG'de karacigerde grade 3 hepatosteatoz ve her iki bobrek boyutlarinin normale gore kurulmus oldugu rapor edildi. Sol ayak bilegi dorsalindeki ulsere lezyonu icin plastik cerrahi birimi ile konsulte edilen hastaya herhangi bir cerrahi mudahale onerilmedi. Bunun uzerine ulsere lezyona lokal yara ortuleri uygulandi ve yara dudakiari epitelizasyonu hizlandirmak icin periyodik olarak gumus nitratla koterize edildi. Genetik danismanlik egitimi acisindan genetik birimine yonlendirilen hastaya 6 aylik donemlerde dermatoloji poliklinik kontrolu onerildi.

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Tartisma

Eriskin erken yaslanma sendromu olarak bilinen WS'ye eslik eden klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgulari oldukca cesitlilik gostermektedir (4). Hayatin ilk on yillik doneminde bu kisiler normal bir gelisim gostermektedirler. Tipik karakteristik bulgular cogu zaman 3.-4. dekatta ortaya cikmaktadir. Sendromun en erken klinik belirtisi buyumede yavaslama ve boy kisaligidir (4), (5). Saclarda seyrelme ve erken grilesme siklikla ikinci en erken ortaya cikan bulgu olup genellikle ikinci dekatta belirginlesmektedir. Subkutan dokuda kayip ve deride atrofi sonucu olucan gergin, parlak ve alttaki dokuya sikica yapisik skleroderma benzeri deri degisiklikleri, gaga seklinde burun ve kus benzeri yuz gorunumu WS'nin tipik bulgulari arasinda yer almaktadir (1), (2), (4), (5). Prematur katarakt, yuksek tonlu, ince ve kisik ses, osteoporoz, hipogonadizm, diyabetes mellitus veya oral glukoz tolerans testinde bozukluk, hiperlipidemi, subkutan doku ve/veya yumusak dokuda kalsifikasyon, sklerodaktili, el ve ayak parmaklarinda fleksiyon kontrakturu, duz tabanlik, osteoskleroz ve tirnak distrofileri, WS'ye eslik edebilen diger bulgular arasinda yer almaktadir (1), (2), (4-6). Olgumuzda hipogonadizm, diyabetes mellitus disindaki tum bulgular mevcuttu.

WS'de hastalik seyri esnasinda ortaya cikabilen ve hastalarin cogunda olum nedeni olabilen bir diger onemli bulgu ise prematur ateroskleroz ve buna bagli gelisen komplikasyonlardir (miyokard enfarktusu, kalp yetmezligi, serebral infarkt) (1), (2), (4). Olgumuzda gecirilmis aterosklerofisi hastalik oykusu yok idi ve miyokard perfuzyon sintig-rafisi ve elektrokardiyografik degerlendirmede de patolojik bulguya rastlanmadi. Ancak direkt grafide periferik arter traseleri boyunca lineer kalsifiye aterom plaklan ile uyumlu sklerotik gorunumun ve karotis arter Doppler ultrasonog-rafisinde her iki karotiste de yaygin aterom plaklarinin izlenmesi, aterosklerotik surece yatkinligin gosterilmesi acisindan onemli bir bulgu idi.

Werner sendromlu hastalarda bir diger sik olum nedeni eslik eden maliniteler olup hastalarin %5.6-25'inde gorulebildigi bildirilmistir (7). Epitelyal kanser ve nnezensimal sarkom insidansi normal populasyona kiyasla WS'de on kat daha fazladir (1). WS'de malinite gelisme riskinin normal populasyona gore neden daha yuksek oldugu tam olarak bilinememektedir (7). Normal yaslanma surecinde gozlenen hiperplazi ve dejeneratif degisikliklere benzer sekilde, WS'de daha erken ortaya cikan hucresel duzey-deki bu degisiklikler, malinite gelisimini kolaylastiran faktorler olarak suglanmaktadir. Ayrica WS'de, kromozomal instabilite ve kromozomal yeniden duzenlemelerin (rearrangement) yani sira, DNA replikasyon surecindeki defekt ve dogal oldurucu hucre aktivitesindeki azalmanin da nite gelisimine katki sagladigi ileri surulmektedir (1), (7), (8). Tiroid kanseri, melanoma, osteosarkoma, meninjiom, yumusak doku sarkomlari ve hematolojik maliniteler WS ile birlikteligi en sik rapor edilen maliniteler arasinda yer almaktadir (1), (9). ilginc olarak, WS'de eslik eden bu malinitelerin genellikle sera disi bir yerlesim gosterdigi ve klasik melanomanin aksine, solar maruziyetle iliskisiz olarak akral ve/veya mukozal yerlesimli melanomalarin sik gozlendigi rapor edilmistir (4). Bizim olgumuzda da solar maruziyetle iliskisiz olarak ayak tabani yerlesimli melanoma oykusunun olmasi WS tanisini destekleyen bir diger bulgu idi.

Werner sendromu kronik bacak ulserlerinin oldukca nadir bir sebebidir (10). Yamamato ve ark. (1) 1916-2002 yillar arasinda Medline ve Japon veri tabanlarint kullanarak taradiklari 411 WS'li olgunun 189'unda (%46) inatci ulserlerin eslik ettigini bildirmislerdir. Oldukca zor iyilesen bu ulserler siklikla ayak bilegi, asil tendonu, topuk, basparmak ve ayagin dorsal yuzeyinde yerlesim gostermektedir (1), (10). Subkutan atrofi, yetersiz perfuzyon, bozulmus fibroblastik aktivite, ayak anatomik yapisindaki bozulma, ateroskleroz ve diyabetes mellitus ulser patogenezinde rol oynadigi one surulen faktorler arasinda yer almaktadir (10). Simdiye kadar WS tanisi geciken hastamizda, ayak bilegi arka yuzunde (asil tendon lokalizasyonu) yerleim gasteren ye uzun suredir iyilesmeyen ulsere lezyon, lokalize oldugu bolge itibari ile WS'de gozlenen ulserler ile uyumlu idi. Ayrica, poliklinigimize esas basyuru yakinmasi olan ulsere lezyon, WS tanisinin konulmasina olanak sag-layan ilk bulgu idi.

WS tanisi klinik bulgulara dayanilarak konuimaktadir. Nakura ye ark. 1994 yilinda WS tani kriterlerini gelistirmisler ve bu kriterleri karsilayip karsilamama durumuna gore hastaligi kesin, muhtemel ve olasi WS olarak siniflandirmislardir (4). Buna gore major bulgulari ve ilaveten alti minor bulguyu saglayan olgumuz kesin WS olarak kabul edildi (Tablo 1).

Hutchinson Gilford progeria sendromu (HGPS), Rothmund Thomson sendromu ye skieroderma ayirici tanida dusuunlmesi gereken hastaliklardir. HGPS prematuriteye ve dogumdan sonra kisa surede hizla yaslanmaya sebep olan son derece nadir genetik bir hastaliktir. WS'den farkli olarak yaslanma sureci erken cocukluk doneminden itibaren baslamaktadir ve hastalar genellikle ortalama 13 yas civarinda atreosklerotik, kardiyak ve serebroyaskuler komplikasyonlar nedeni lie kaybedilmektedir. Rothmund-Thomson sendromunda ise poikiloderma (telenjektazi, skarlasma, irreguler pigmentasyon ve depigmentasyon, atrofi), hiperkeratotik lezyonlar, bul olusumu, fotosensitivite, juvenil zonular katarakt ve nadiren rastlanan korneal distrofi gibi bulgular gozlemlenmektedir. HGPS'de oldugu gibi bulgular WS'ye kiyasia daha erken yaslarda ortaya cikmaktadir (5), (11), (12). Sklerodermada izienen Raynaud fenomeni, otoantikor pozitifligi, disfaji, gastrointestinal ve pulmoner sistem tutulumu WS'de gorthmemektedir, telenjlektazi ve dijital ulserler ise oldukca nadirdir (11), (12).

Olgumuzda Nakura ye ark. tarafindan hazirlanan kriterlerdeki bulgulardan farkli olarak kompanse kronik bobrek yetmezligi de tespit edildi. Bunun uzerine, WS ve bobrek yetmezligi birlikteligi ile ilgili olarak yapilan literatur taramasinda uc adet anektodal vaka raporuna rastlandi (13-15). Kawamura ve ark. (13) WS tanisi aldiktan 19 yil sonra bobrek yetmezligi gelisen 53 yasindaki hastanin bobrek biyopsisinde hipertansif glomeruloskleroz tespit etmisler ve renal tutulumun hipertansiyon ile iliskili olabilecegini one surmuslerdir (13). WS ye son donem bobrek yetmezligi ile ilgili bir diger rapor ise Nishihara ye ark. (14) tarafindan diyabetes mellituslu bir olguda tanimlanmistir. Bu raporda yazarlar, diyabet mellitus ile iliskiii diger mikrovaskuler kompiikasyonlarin ozellikle de retinopatinin olmamasini gerekce gostererek, renal tutulumun diyabetes mellitus ile iliskili olmachoini ileri surmuslerdir. Kocabay ve ark. (15), diyabetes mellitus, hipertansiyon ve altta yatan baska bir predispozan faktbr olmaksizin renal yetmezlik gelisen 29 yasinda WS'li bir olgu tantmlamislar ve renal tutulumun WS'nin nadir gorthen bir bulgusu olabilecegi iddiasini ortaya atmislardir. Bizim olgumuzda da renal yetmezlige zemin hazirlayan bilinen bir neden, diyabetes mellitus, hipertansiyon ve baska bir predispozan faktor saptanmadi.

Bu yazimizda, eras basvuru yakinmasi inatgi bacak ulseri olan ve simdiye kadar tanisi konulamamis oldukca nadir gorulen bir WS olgusu literatur esliginde kapsamli olarak gozden gecirilmistir. Beraberinde gorulen bobrek yetmezliginin tesadufi bir birlikteuk mi? yoksa hastalik seyrinde nadir gorulen klinik bir antite mi? sorusunun cevabini vermek hail hazirda zor ve literatur desteginden yoksundur.

Sonuc olarak oldukca nadir gorulen ve klinik, laboratuar ve radyolojik acidan farkli ozellikler gosterip, cogu zaman klinisyenin dikkatinden kacabilen WS'de; hastalik seyri esnasinda ortaya cikabilecek komplikasyonlar ve ozellikle de malinite gelisim riski acisindan erken tani ve takip buyuk onem tasimaktadir.

Cikar catismasi

Yazarlar, herhangi bir cikar catismasinin soz konusu olmadigini bildirmislerdir.

Kaynaklar

(1.) Yamamoto K, lmakiire A, Miyagawa N, Kasahara T. A report of two cases of Werner's syndrome and review of the literature. J Orthop Surg 2003;11:224-33.

(2.) Goto M. What can we learn from Werner syndrome? A biased view from a rheumatologist. Mod Rheumatol 2002;12:294-9.

(3.) Jacob KN, Baptista F, dos Santos HG, et al. Phenotypic heterogeneity in body fat distribution in patients with atypical Werner's syndrome due to heterozygous Arg133Leu lamin A/C mutation. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: 6699-706.

(4.) Muftuoglu M, Oshima J, von Kobbe C, et al. The clinical characteristics of Werner syndrome: molecular and biochemical diagnosis. Hum Genet 2008;124:369-77.

(5.) Leistritz OF, Hanson N, Martin GM, Oshima J. Werner Syndrome Genereviews. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/bricgi?book=gene&part=werner

(6.) Shimamoto A, Sugimoto M, Furuichi Y. Molecular biology of Werner syndrome. Int J Clin Oncol 2004;9:288-98.

(7.) Goto M. Hierarchical deterioration of body systems in Werner's syndrome: Implication for normal ageing. Mechanisms of ageing and development 1997;98:239-54.

(8.) Yamanaka A, Hirai T, Ohtake Y, Kitagawa M. Lung cancer associated with Werner's syndrome: a case report and review of the literature. J Clin Oncol 1997;27:415-8.

(9.) Ozgenc A, Loeb LA. Werner syndrome, aging and cancer. Genome Dyn 2006;1:206-17.

(10.) Yeong EK, Yang CC. Chronic leg ulcers in Werner's syndrome. Br J Plast Surg 2004;57:86-8.

(11.) Yuksel P, Yuksel N, Akbay G, Hasircioglu F, Karabay Y. Werner sendromu. T Klin Dermatol 1998;8:102-5.

(12.) Bes C, Vardi S, GOyen M, Soy M. Werner's syndrome: a quite rare disease for differential diagnosis of scieroderma. Rheumatol Int 2010;30:695-8.

(13.) Kawamura H, Tsuchida H, Maezawa Y, et al. A report of a case with Werner's syndrome suffering from end-stage renal failure. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2003;40:282-6.

(14.) Nishihara G, Nakamoto M, Yasunaga C, et al. End-stage renal disease in a patient with Werner's syndrome. Nephron 1997;76:360.

(15.) Kocabay G, Ozturk S, Ecder T. Werner syndrome associated with renal involvement. Saudi Med J 2006;2: 1768-9.

Ali Murat Ceyhan (1), Didem Mullaaziz (1), Mehmet Yildmm (1), Mahmut Yener (2), Vahide Baysal Akkaya (1)

(1.) Suleyman Demirel Universitesi Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim Dali, Isparta, Turkiye (2.) Suleyman Demirel Universitesi Tip Fakultesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dali, Isparta, Turkiye

Yazisma Adresi/Corresponding Author: Yrd. Doc. Dr. Ali Murat Ceyhan, Suleyman Demirel Universitesi Tip Fakultesi, Dermatoloji Anabilim ali, Isparta, Turkiye Tel: +90 246 211 25 01 Fasks: +90 246 237 02 40 e-posta: amuratceyhan@yahoo.com

doi:1O.5152/tdd.210.18
Tablo 1. Werner sendromu tani kriterleri ve olgumuzda
eslik eden bulgular

Werner sendromu tani kriterleri           Olgumuzdaki
                                          bulgular

Major bulgu ye semptomlar (10 yas
uzerinde baslangic gosteren)

Katarakt [bilateral]                      +

Karakteristik dermatopatolojik bulgular   +
ve karakteristik yuz gorunumu [Kus
benzeri yuz gorunumu]

Kisa boy                                  +

Saclarda erken grileme ve seyrelme        +

[Anne ve baba arasinda kan bagi           -
bulunmasi veya hastaligin kardesleri de
etkilemis olmasi]

[Yirmidort saatlik idrarda pozitif        Calisilamadi
hyaluranik asit testi]

Diger bulgular ve semptomlar

Tip 2 diyabetes mellitus                  -

Hipogonadizm                              -

Osteoporoz                                +

El ve/veya ayak parmakiarinda distal      +
falanks'da osteoskleroz (Direkt grafi)

Yumusak doku kalsifikasyonu               +

Prematur ateroskleroz (miyokard           -
infarktusu, vs.)

Neoplazmlar: mezensimal (sarkoma vs.),    +

Anormal ses (yuksek tonlu tiz ses, veya   +
kisik, boguk ses)

Duz tabanlik                              +

Kesin tani

Turn major bulgular ve minor bulgulardan
2'si

Muhtemel tani

ilk uc major bulgu ve minor bulgulardan
2'si

Olasi Tani

Katarakt yada dermatolojik
degisikliklere ilaveten 4 minor bulgu

Taninin dislanmasi

Bulgu ye semptomlarin adelosan donemden
once baslangic gostermesi

(Boy kisaligi, haric)
Gale Copyright: Copyright 2010 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.