Cholestasis in newborn and infancy period/Yenidogan ve sut cocuklugunda kolestaz.
Abstract: Yenidogan ve sut cocuklugu doneminde kolestatik karaciger hastaliklarinda buna neden olabilecek hastaligin ortaya koyulmasi onemlidir. Kolestaz, direkt bilirubinin total bilirubin miktarinin %20'sinden fazla olmasidir. Ozellikle safra yollari atrezisi, tirozinemi, galaktozemi gibi hastaliklarda erken tani, ileriye donuk kalici hasarlarin onlenmesi ve erken tedaviden fayda gorulmesi acisindan onemlidir. Dolayisi ile iki haftayi gecmis sariligi olan tum yenidoganlarda bilirubin, total, direkt, indirekt olarak bakilmalidir; total bilurubinin %20'si direkt bilirubin ise karaciger ile ilgili bozukluklar irdelenmelidir. Bu derlemede kolestatik karaciger hastaliklarinda nedenin ortaya koyulmasi acisindan klinik ve laboratuvar olarak nelere dikkat edilmesi gerekir, bunu gostermeyi amacladik. (Turk Ped Ars 2012; 47: 1-7)

Anahtar sozcukler: Direkt hiperbilirubinemi, kolestaz, safra yollari atrezisi

During the newborn and infancy period, it is an important to demonstrate the condition which causes cholestatic liver diseases. If direct bilirubin level is more than 20% of total bilirubin, it is defined as cholestasis. Especially early diagnosis of diseases including biliary atresia, tyrosinaemia, galactosaemia is crucial for prevention of permanent damage in the future and for benefit from early treatment. Therefore, total, direct and indirect bilirubin levels should be measured in all newborns with jaundice lasting more than two weeks. If 20% of total bilirubin is direct bilirubin, liver-related disorders should be questioned. In this review, we aimed to show which clinical and laboratory features should be considered to demonstrate the cause of cholestatic diseases. (Turk Arch Ped 2012; 47: 1-7)

Key words: Biliary atresia, cholestasis, direct hyperbilurubinemia
Article Type: Report
Subject: Cholestasis (Diagnosis)
Cholestasis (Prevention)
Cholestasis (Care and treatment)
Jaundice, Obstructive (Diagnosis)
Jaundice, Obstructive (Prevention)
Jaundice, Obstructive (Care and treatment)
Infants (Newborn) (Diagnosis)
Infants (Newborn) (Prevention)
Infants (Newborn) (Care and treatment)
Liver diseases (Risk factors)
Authors: Cokugras, Fugen Cullu
Beser, Omer Faruk
Pub Date: 03/01/2012
Publication: Name: Turkish Pediatrics Archive Publisher: Galenos Yayinevi Tic. Ltd. Audience: Academic Format: Magazine/Journal Subject: Health Copyright: COPYRIGHT 2012 Galenos Yayinevi Tic. Ltd. ISSN: 1306-0015
Issue: Date: March, 2012
Accession Number: 286719361
Full Text: Giris

Yenidogan ve sut cocuklugunda kolestaz

Yenidogan ve sut cocuklugunda kolestaz safra kanalikullerinde safra akiminin azalmasi sonucu atilamayan safraya bagli zararli maddelerin (or: safra asitleri) ve direkt bilirubinin artisi ile belirgindir. Kolestaz, direkt bilirubinin total bilirubin miktarinin %20'sinden fazla oldugu durumlarda soz konusudur. Yenidogan kolestazinin sikligi 1:2 500'dir. Karacigerin salgisal islevlerinin tam gelismemis olmasi, yenidoganlari safra atiminda bozukluia neden olabilen metabolik ve enfeksiyoz etkenlere daha egilimli kilar (1).

Yenidogan kolestazinin erken donemde anlasilip, sebep olan hastaligin ortaya cikartilmasi hem metabolik veya enfeksiyoz durumlarin tedavi edilmesi, hem de safra yolu atrezisi (SYA) olan hastalarin cerrahi tedaviye zamaninda verilmesi acisindan cok onemlidir. Yapilan calismada SYA tanili cocuklarin ilk 60 gun cerrahiye verilmesi ile 90. gunden sonra verilmesi arasinda safra akiminin saglanmasi acisindan anlamli farklar saptanmistir (2). Dolayisi ile iki haftayi gecmis sariligi olan tum yenidoganlarda bilirubin total, direkt, indirekt olarak bakilmalidir; total bilirubinin %20'si direkt bilirubin ise karaciger ile ilgili bozukluklar irdelenmelidir.

Yenidogan ve sut cocuklarinda asagida sayilan bircok nedenlerden dolayi fizyolojik olarak kolestaza egilim vardir:

1) Artmis serum safra asit duzeyi olmasi,

2) Safra asitlerinin kanalikuler ve bazolateral tasinma sisteminde farkliliklar,

3) Safra asitlerinin karacigere aliminda azalma,

4) Safra asit dongusunde lobuler farkin olmamasi,

5) Safra asitlerinin konjugasyon, sulfasyon ve glukuronidasyonunun azalmasi,

6) Safra asit sentezinde nitelik ve nicelik farkliliklarin olmasi,

7) Safra asitlerinin kanalikuler atiliminda azalma,

8) Intraluminal safra asit yogunlugunda azalma,

9) Safra asitlerinin ileal aktif transportunda azalma

Yenidogan ve sut cocuklugunda kolestaz karaciger ici ve disi nedenlere bagli olabilir. Safra yolu atrezisi, koledok kisti, safra kesesi tasi, kendiliginden safra yolunun delinmesi, koledokpankreas birlesme anomalileri, safra tikaci, yenidoganin sklerozan kolanjiti, konjenital hepatik fibroz/Caroli hastaligi karaciger disi kolestaza neden olan durumlardir (3). Bu karaciger disi nedenlerin en onemlisi SYA'lardir. Safra yollari atrezisi 1:8 000-12 000 sikliginda gorulur. Enflamatuar, toksik, enfeksiyoz ve immunolojik bir surece bagli olarak safra kanal epitelini harap eden tikayici bir kolanjiyopati sonucu gelismektedir. Eskiden dogumsal bir anomali olarak goruluyorken bugun edinsel bir bozukluga bagli olusabilecegi de bilinmektedir (4). Hastalik dogumsal ise genellikle baska anomalilerle birlikte gorulmektedir; %25 olguda polispleni, kalp, damar ve bagirsak patolojileri ile birlikte olabilmektedir (5).

Safra yollari atrezisinde klinik olarak sarilik ve karaciger buyuklugu vardir. Sarilik yasamin ilk gunlerinden itibaren olabilecegi gibi yasamin 2-3. haftasinda da ortaya cikabilir. Genellikle zamaninda dogan bebeklerde gorulur, karaciger giderek sert bir kivam alir, diski beyaz renklidir, idrar bezi boyayacak tarzda koyu renktedir. Bu bulgularin haricinde, bebekler saglikli gorunurler (6,7).

Laboratuvar bulgularinda konjuge bilirubin, alkali fosfataz (AF), gamaglutamil transferaz (GGT) ve transaminazlar yuksektir. Kolestaz enzimlerinin yuksekligi diger kolestazlardan ayirt ettirici degildir (8). Koledok kistini dislamak icin ultrasonografik (USG) inceleme gereklidir (9). Safra yolu sintigrafisinde radyoaktif madde, bagirsaga karaciger ici kolestazlarda da gecis veremiyecegi icin gecis olmadisinda bir anlami yoktur, ancak gecis varsa SYA degildir denebilir (10). Beyaz renkli diskilamasi devam eden tum hastalarda karaciger biyopsisi yapilmalidir. Karaciger biyopsisinde yeni safra kanali olusumu, safra trombusleri olan hastalarda "peroperatuar" veya "perkutan" kolanjiyografi yapilarak hastaligin kesin tanisi konmalidir (11). Safra yollari atrezisi yasamin ilk iki ayi icinde cerrahi girisim gerektiren bir hastaliktir. Zaman hastanin siroza gidisi acisindan cok onemlidir. Safra yolu atrezisi saptanirsa "Kasai" operasyonu (hepato-porto-enterostomi) yapilmalidir.

Kasai ameliyatindan sonra kolanjit, bakteriyel peritonit, siroz gibi komplikasyonlari gorulebilir (2).

Koledok kistleri yenidogan kolestazlarinin %2'sini olusturur; bu donemde klinik olarak aralikli agri olasi degildir. Koledok kistlerinin %18'i bir yasin altinda belirti verir. Tanisi ve SYA ile ayrimi USG ile yapilir (9). Tedavisi cikarilma ve Y seklinde koledokojejunostomidir.

Metabolik hastaliklardan karbonhidrat metabolizmasi ile ilgili galaktozemi, tanisi ivedilikle konmasi gereken bir hastaliktir. Galaktoz metabolizmasi bozuklugudur, otozomal cekinik gecislidir; uc tipi vardir; galaktokinaz, epimeraz ve galaktoz 1 fosfat uridil transferaz enzimlerinin eksikligine bagli olarak gelisebilir (12). Sikligi 1:10 000-60 000 arasinda degismektedir (13). Galaktoz 1 fosfat uridil transferaz eksikliginde karacigerde akut ve kronik toksik olaylar geliiir. Homozigot yenidoganlarda anne sutunu aldiktan iki hafta icinde belirtiler ortaya cikar. Sarilik, kusma, hipoglisemi, konvulziyon, katarakt, karaciger buyuklugu, siroz, kanama diyatezi, renal Fanconi, zeka geriligi, hipergonadotropik hipogonadizm hastaligin bulgularidir. Bu hastalarda gram negatif sepsisler gorulebilir, E. Coli enfeksiyonu galaktozemili yeni doganlarda siktir. Tanida; anne sutu ile beslenen cocukta hipogliseminin olmasi, idrarda glukoz disi indirgeyici madde pozitifliginin saptanmasi ve kanda eksik olan enzimin duzeyinin gosterilmesi kullanilir. Hastaligin tedavisi yasam boyu galaktoz icermeyen diyettir (12).

Aminoasit metabolizma bozuklugundan olan kalitsal tirozinemi tip 1'de tirozin katabolizmasinin son enzimi olan fumaril asetoasetoat hidrolaz enzimini kodlayan gende mutasyon vardir (14). Dogumdan itibaren baslayan karaciger tutulumu olabilir ve erken donemde hepatoseluler karsinom gelisebilir (15). Idrarda ve serumda suksinilaseton ve delta aminolevulinik asit, serumda fenilalanin, tirozin ve metiyonin duzeyleri artmistir. Dolayisi ile tirozin metabolitlerinin idrar duzeyi de artmis olarak saptanir. Serum alfa fetoprotein duzeyi yuksektir (16). Hastaligin uc tipi vardir.

1) Akut form: Alti ay icinde gorulur akut karaciger yetersizligi nedenidir, iki yas altinda olum orani % 37'dir.

2) Subakut formu: Alti ay ile bir yas arasinda karaciger buyuklugu, buyume gelisme gerilisi, rahitis ile gorulur.

3) Kronik formu: Bir yasin ustunde karaciger buyuklugu, rahitis ile karsimiza cikar.

Tedavide fenilalanin ve tirozinden kisitli diyet verilir ancak karaciger bozuklugunun tam anlamiyla duzeltilmesinde bu yeterli degildir (17). Tirozinemide NTBC (2 nitro-4-trifluoromethylbenzoyl 1-3 cyclohexanedione) tedavisi 2 mg/kg/gun son 10 yildir yapilmaktadir ve oldukca iyi yanitlar alinmaktadir. Tedaviye ragmen karaciger yetersizligi gelismesi durumunda veya hepatoseluler karsinom gelistiginde karaciger nakli yapilmaktadir (18).

Alfa 1 antitrippsin eksikligi otozomal cekinik gecis gosteren, 14q31-32 gen lokusunda kodlu 'serpin 1' diye adlandirilan genin hasarina bagli olusur. Alfa 1 antitripsin proteolitik enzim (notrofil elastaz) inhibitorudur, hepatositlerde yapilir. Bu enzimlerin proteolitik aktiviteleri inhibe edilmezse karaciger ve akciger hasari olusturur. Bu proteaz inhibitor (Pi) sisteminin 75 farkli aleli mevcuttur. Normal fenotip MM'dir. PI ZZ karaciger ve akciger hastaliklari ile birliktedir. Karaciger hastaliklari ile birlikte olan tipleri MS, MZ ve SZ'dir (19). Hastaligin patojenezi bilinmemektedir. Anormal antitripsin molekulleri polimerler tarzinda endoplazmik retikulumda birikmekte, immunolojik ve cevresel etmenlerle hemorajik hastaliga ve karacigerde kolestatik hasara yol acmaktadir (20). Fenotipi PI ZZ olanlarin %10-15'inde plazma alfa-1-antitripsin duzeyleri normal saptanabilir ve yaklasik %12'sinde kolestatik karaciger hastaligi gelisebilir (21).

Tani alfa-1-antitripsin duzeyinin saptanmasi ve fenotipleme ile olur. Granuller yasamin ilk aylarinda gorulmeyebilir. Karaciger biyopsisi PAS pozitif eozinofilik staplazmik granuller gosterir (22).

Alfa-1-antitripsin eksikliginin ozgul tedavisi yoktur. Siroz olgularinda karaciger nakli gereklidir. Gen tedavisi umut verici gozukmektedir (23).

Kisttik fibroz (KF) 7. kromozomun uzun kolunda 7q31 bolumunde otozomal cekinik gecisli bir hastaliktir. Bu gen 1480 aminoasitli kistik fibroz transmembran regulator adli bir polipeptidi kodlar. Bu polipeptid klor kanallarinin ve muhtemelen baska iyon kanallarinin da duzenlenmesinde rol oynar. Anormal transmembran regulator protein islevi alti onemli sinifa ayrilir ve her mutasyonda hastaligin seyri acisindan farklilik gosterir (24). Bilinen 1600'un uzerinde mutasyonu vardir. Bunlar icerisinde en sik rastlanilani [DELTA]F508 mutasyonudur (25).

Kistik fibroz transmembran regulator proteininin degisken bir ekpresyonu vardir ve farkli organlarin epitellerinde farkli etkiler gosterir. Ayni genotipte olmasina ragmen farkli klinik bulgularin gorulmesi cevresel ve kalitsal etmenlerin hastaligin fenotipini degistirebildigini gostermektedir (26).

Sikligi 1: 2 000-4 000 arasinda gorulen hastaligin tuttugu organa gore tedavileri bulunmaktadir (27). Kistik fibroz sindirim sistemine ait her turlu bulgu ile karsimiza gelebilir; mekonyum ileusu (kismi ya da tam) kistik fibroz tanili yenidoganlarin %15-20'sinde ilk 48 saat icerisinde ortaya cikabilir. Dogum sonrasinda bagirsak salgilarinin kivaminda artmaya bagli olarak olusur (26). Pankreas salgilarinda koyulasma duktuslarda tikanmaya yol acar. Egzokrin islevlerindeki bozulma sonucu yag emilimi bozulur ve yagli diski gorulur. Buna bagli olarak yagda eriyen vitaminlerin (A, D, E, K) eksikligi olusmasi nedeniyle pihtilasma bozukluklari, cilt dokuntuleri ve hemolitik anemi gozlenebilir. Pankreatik enzimler ayrica karbonhidrat ve protein sindiriminden de sorumludur, dolayisi ile karbonhidrat ve protein sindirimi de bozulur. Koyulasan pankreatik salgilar duktusun tikanmasina ve pankreatit olusumuna zemin hazirlar (28).

Kistik fibroz tanili hastalarda karaciger tutulumunun orani bilinmemektedir; farkli arastirmalarda %20-50 arasinda bildirilmektedir. Pankreas tutulumunun aksine karaciger hastaliklarinda fenotip genotip iliskisi yoktur (29). Kistik fibrozun hepatobiliyer komplikasyonlari akcigerden sonra ikinci siklikta olum nedenidir ve cok cesitlilik arz eder. Kistik fibroza bagli karaciger hastaliklari safra yolunda baslar. Kistik fibroz transmembran regulator proteini hepatositte bulunmaz; safra duktuslarinin ve safra kesesinin epitel hucrelerinin apikal yuzeyinde vardir. Safranin solut yukunun artmasi ile tikaclar olusur, sitotoksin ve bakterilerle de birleserek safra yollarina zarar verir. Sirasiyla periportal fibroza, kopru fibrozuna ve fokal biliyer siroza ilerler. En sik rastlanan karaciger bozuklugu karacigerde yaglanmadir. Hastalarin 1/3'unde gorulur, karaciger yaglanmasinin nedeni ve seyri cok iyi bilinmemektedir (30). Karaciger enzimlerinin normal olmasi, hatta biyopsinin normal olmasi karaciger tutulumunu dislatmaz. Kistik fibroz tanili hastalarda yillik olarak karacigerin biyokimyasal olarak incelenmesi onerilmektedir. Tedavide ursodeoksikolik asit, koleretiktir ve hucreyi koruyucu olarak etki etmektedir, immunomodulator gorevi de vardir. Uzun surecteki sonuclar tam bilinmemekle birlikte 10 yillik izlemde ursodeoksikolik asit tedavisi ile USG goruntu bulgularinda duzelme saptanmistir. Portal hipertansiyonlu hastalarda bronkospazmdan dolayi beta bloker kullanilmamalidir (29). Biliyer tutulumu olan, biliyer siroz ve portal hipertansiyon gelisen hastalarda tedavi karaciger naklidir. Bunun icin akciger islevleri, beslenme durumu ve kalp islevleri acisindan en uygun donem secilmelidir. Karaciger nakli sonrasi akciger bulgularinda duzelme gorulur, ancak nedeni bilinmez (31).

Ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaz sendromlari (PFIC) otozomal cekinik olarak kalitilip safra iceriginin kanalikullere tasinmasini saglayan tasiyici sistemin bozuklugu ile giden hastaliklar grubudur. Tasiyici sistemleri ATP bagimli olarak calisir. Tasinamayan toksik maddeler karacigerde birikip karaciger hucre hasarina yol acar (32). Kolestaz genellikle yenidogan doneminde veya hayatin ilk yilinda gelisir. Siroz gelismesi sut cocuklugu doneminden ergenlik donemine kadar genis bir sure icerisinde olabilir (33).

Klinik olarak sarilik, kasinti, buyume-gelisme geriligi, tekrar eden burun kanamalari, yagda eriyen vitaminlerin eksikliklerine bagli belirtiler gorulebilir. Pankreatik yetersizlik ve buna bagli yag emilim bozuklugu, ishal gelisebilir (34). Karaciger yetersizligi gelistikce zamanla buna bagli komplikasyonlar ve belirtiler de ortaya cikar (32). Hastalik tasima genindeki bozukluga gore uce ayrilir. Ilk olarak Byler ailesinde tanimlandigi icin Byler hastaligi olarak da bilinen ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaz-1'de (PFIC-1) 18. kromozomda ATP8B1 geninde mutasyon vardir. Ayni gen farkli dokularda da bulunabildigi icin beraberinde bagirsaklarda emilim kusuru, pankreatik yetersizlik ve solunum sorunlari olabilir (35). Kolestazin varligina ragmen serum GGT ve kolesterol seviyeleri dusuk veya normaldir (36). Ayni gen bolgesinin etkilenip heterojenitenin oldugu durumda selim tekrarlayici karaciger ici kolestaz soz konusudur. Kolestaz ataklari herhangi bir yasta ortaya cikabilir ve haftalar, aylar surebilir (37). Kalici karaciger hastaligi gelismedisi dusunulse de bazi hastalarin ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaza ilerledigi bilinmektedir (38). Ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaz tip 2'de (PFIC-2) BSEP genindeki ABCB11 mutasyonuna bagli gelisen transport defekti vardir. Safra asitlerinin hepatosit kanalikuler membranini gecerek safra icine tasinmasinda kusur vardir. Gama GT duzeyleri normal veya dusuktur (39). MDR-3 genindeki ABCB4 mutasyonuna bagli gelisen ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaz-3'de (PFIC-3) kanalikuler fosfolipit tasinmasi bozulmustur. Fosfolipit azligi safranin litojenik olmasina ve deterjan etkisi gostermesine neden olup safra epitelinde hasar olusturur. Bunun sonucunda safra kanalciklarinda cogalma, portal fibroz ve erken donemde karaciger hasari gelisir. Genelde daha gec yaslarda ortaya cikip karaciger yetersizligi, portal hipertansyon ve buna bagli komplikasyonlara daha sik neden olur. Gebeligin karaciger ici kolestazina yol acabilir (40). Serum GGT ve kolestrol seviyeleri yuksektir. Safra asit sentez bozukluklari, ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaza benzer klinik tabloya yol acar ve ilerleyici ailevi karaciger ici kolestaz-4 (PFIC-4) diye de adlandirilir. Bu hastalarin serum GGT duzeyleri normaldir, kaiintilari yoktur ve ilerleyici ailevi karaciger ici kolestazda oldugu gibi serum birincil safra asit duzeyleri artmamistir (41).

Karaciger biyopsisinde safra tikaclari, psodoasiniler, balon dejenerasyonu, dev hucre olusumu, portal alanda fibroz ve koprulesme gibi patolojiler gorulse de bu hastaliga ozgu degildir. Tanisi karaciger ici kolestaz yapan diger nedenler dislandiktan sonra klasik klinik ve laboratuvar bulgularinin varligi ve genetik analizle koyulmaktadir (42). Tedavide ursodeoksikolik asit hem endojen safra asitlerinin hepatositten atilimini saglar hem de bagirsaktan geri emilmesini engelleyerek bunlarin karacigere toksik etkilerini azaltmii olur. Kismi eksternal biliyer diversiyon cerrahisi PFIC-1 ve PFIC-2'de siroz gelismeden once uygulanabilirse hem kasinti gibi klinik bulgularda hem de karacigerin histopatolojik bulgularinda duzelme saglayabilmektedir (39). Ursodeoksikolik asit ve parsiyel eksternal biliyer diversiyon tedavilerine ragmen karaciger yetersizligi gelisen hastalarda karaciger nakli uygulanmalidir (43).

Karaciger biyopsisinde 10 portal alandan altisinda safra duktusu gorulmemesi durumuna safra duktuslarinin azligi denir. Bu sendromik olabilir veya olmayabilir.

Alagille sendromu, otozomal baskin bir hastaliktir. Sikligi 1:70 000'dir. Yirminci kromozomda mikrodelesyona baglidir. Jagged 1 geni sorumludur. Bu gen gelisimin erken asamasinda hucre farklilasmasinda 'transmembraner Notch' almacini baglayan proteini kodlar (44). Jagged 1 gen mutasyonu %90'dan fazla hastada saptanabilir. Alagille sendromu tanisi koyulup Jagged 1 gen mutasyonu saptanamayan hastalarda NOTCH2 gen mutasyonu saptanmistir (45).

Hastalarda tipik bir yuz sekli vardir, alin cikik, gozler cokuk, cene sivridir.

Hastalarda safra yolu hipoplazisi, tipik yuz sekli haricinde karaciger disi bulgular vardir. Kelebek vertebra, posterior embriyotokson, kalpte anomaliler, ozellikle periferik pulmoner arter stenozu, iskelet bozukluklari gibi karaciger disi bulgular vardir.

Bu hastalarda yuksek kolesterol duzeyine bagli olarak ksantomlar gelisebilir. Safra asitleri artisi kasinti ve malnutrisyonla kendini gosterir. Goz ve bobrek komplikasyonlari olabilir. Hastalarda ilerleyici karaciger fibrozu gelisir (46).

Sendromik olmayan safra duktuslarinin azliginda alfa 1 antitripsin eksikligi, hipopituitarizm, kistik fibroz, artmis trihidroksikoprostanik asit, Down sendromu, enfeksiyonlar, (CMV, rubella, sifiliz, HBV), immunolojik durumlar (Graft versus host, kronik rejeksiyon), birincil sklerozan kolanjit gibi durumlar dusunulmelidir.

Erken dogmus bebeklerde parenteral beslenmeye eklenen lipit sivilari karacigerde hepatosit hasarina yol acabilir ve sonucunda kolestatik karaciger hastaligi olusabilir (47).

Yenidoganlarda sepsis ve diger enfeksiyonlarda veya bagirsak motilitesini arttirmada kullanilan eritromisin dahil olmak uzere on planda makrolid grubu antibiyotikler ve diger bazi antibiyotikler kullanildiklari doza, suresine bagli olarak hepatotoksisiteye yol acarak gecici tipte karaciger ici kolestaza neden olabilir (48).

Sitrin, mitokondri ic zarinin yapisinda bulunup kalsiyum bagimli aspartat-glutamat tasinmasindan sorumlu olan malataaspartat NADH tasima sisteminde gorev alir. Bu ozellikle hepatositlerde bulunur ve glikoliz, glukoneojenez ve ure dongusunde gorev alir (49). SLC25A13 genindeki mutasyona bagli olarak gelisen sitrin defekti sonucu iki klinik durum soz konusu olur. Birisi eriskinlerde ortaya cikan tip2 sitrulinemi iken digeri yenidoganlarda hepatosit hasarina yol acan ve kolestazla kendisini gosteren tiptir. Yenidoganlarda klinik bulgular gelisme gerilisi ve uzamis sariliktir. Biyokimyasal olarak hipoproteinemi, hemolitik anemi, ketotik hipoglisemi, yuksek alfafetoprotein duzeyleri, serum sitrulin, arginin, treonin, metiyonin ve tirozin duzeylerinin artisi saptanir. Karaciger biyopsisinde yaygin karaciger yaglanmasi ve fibroz saptanabilir. Tedavide karbonhidrat ve lipitten zengin diyetle beslenme uygulanir (50).

Niemann-Pick tip C, kolesterolun hucre ici tasinmasinda bozuklukla giden lizozomal depo hastaligidir. Genellikle NPC-1 genindeki mutasyon sonucu ortaya cikarken bazi hastalarda NPC-2 gen mutasyonu da olabilir. Cok genis bir klinik yelpazesi olabilmekle beraber genellikle norolojik gerilik ve gecici karaciger ici kolestaz hastalarin cogunda vardir. Ilerleyen donemde hastalarda dalak ve karaciger buyuklugu gelisir (51).

Yeni dogan ve erken sut cocuklugunda kolestatik hastaliklarda tani cok genis bir yelpazeye yayilmaktadir (Tablo 2). Enfeksiyonlarin haricinde hastaliklarin cogunun tedavisinde karaciger nakli gerekmektedir. Burada yasamin ilk donemlerinden itibaren erken tani konmasi gereken iki hastalik SYA ve galaktozemidir. Iki durumda da erken tani hastaligin seyri acisindan cok onemlidir. Bu hastaliklarin tedavisinde ve izleminde ortaya cikacak kasinti, A, D, E, K vitamini eksikligi, siroz, portal hipertansiyon gibi komplikasyonlarin semptomatik tedavileri gereklidir (Tablo 3 ve 4).

DOI: 10.4274/tpa.1547

Kaynaklar

(1.) American Academy of Pediatrics Subcommittee on hyperbilirubinemia. Clinical practice guideline management of hiperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation (editorial). Pediatrics 2004; 114: 297-316.

(2.) Kasai M, Watanabe I, Ohi R. Follow-up studies of long term survivors after hepatic portoenterostomy for 'noncorrectible' biliary atresia. J Pediatr Surg 1975; 10: 173-82.

(3.) De Bruyne R, Van Biervliet S, Vande Velde S, Van Winckel M. Clinical practice neonatal cholestasis. Eur J Pediatr 2011; 170: 279-84.

(4.) Makin E, Quaglia A, Kvist N, Petersen BL, Portmann B, Davenport M. Congenital biliary atresia: liver injury begins at birth. J Pediatr Surg 2009; 44: 630-3.

(5.) Moyer V, Freese DK, Whitington PF, et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39(2): 115-28.

(6.) Mowat AP, Psacharopoulos HT, Williams R. Extrahepatic biliary atresia versus neonatal hepatitis: review of 137 prospectively investigated infants. Arch Dis Child 1976; 6: 471-85.

(7.) Alagille D. Cholestatic in the first three months of life. Prog Liver Dis 1979; 6: 471-85.

(8.) Dehghani SM, Haghighat M, Imanieh MH, Geramizadeh B. Comparison of different diagnostic methods in infants with cholestasis. World J Gastroenterol 2006; 12(36): 5893-6.

(9.) Humphrey TM, Stringer MD. Biliary atresia: US diagnosis. Radiology 2007; 244(3): 845-51.

(10.) McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA. The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet 2000; 355(9197): 25-9.

(11.) Santos JL, Kieling CO, Meurer L, et al. The extent of biliary proliferation in liver biopsies from patients with biliary atresia at portoenterostomy is associated with the postoperative prognosis. J Pediatr Surg 2009;44: 695-701.

(12.) Yuan-Tsong Chen. Defects in galactose metabolism. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, (eds). Nelson textbook of pediatrics. 17th ed. Pennsylvania: Saunders, 2004: 475-6.

(13.) Bosch AM, Grootenhuis MA, Bakker HD, Heijmans HS, Wijburg FA, Last BF. Living with classical galactosemia: health-related quality of life consequences. Pediatrics 2004; 113: 423-8.

(14.) Phaneuf D, Lambert M, Laframboise R, Mitchell G, Lettre F, Tanguay RM. Type 1 hereditary tyrosinemia. Evidence for molecular heterogeneity and identification of a causal mutation in a French Canadian patient. J Clin Invest 1992; 90: 1185-92.

(15.) Mitchell GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D (eds). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 1995; 1077-106.

(16.) Sander J, Janzen N, Peter M, et al. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia: Tandem mass spectrometric quantification of succinylacetone. Clin Chem 2006; 52: 482-7.

(17.) Ruiz M, Sanchez-Valverde F, Rolman J, Gomez L. Dietary treatment of inborn errors of metabolism diseases. 2ed. Madrid: Drug Farma, 2007: 111-313.

(18.) Santra S, Baumann U. Experiencia com nitisinona para el tratamiento farmacologico de la tirosinemia hereditaria tipo 1. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1229-36.

(19.) Brantly M, Nukiwa T, Crystal G. Molecular basis of alpha-1-antitrypsin deficiency. Am J Med 1982;84: 12-31.

(20.) Fregonese L, Stolk J. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequenties. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 16-7.

(21.) Hutchinson DCS. Natural history of alpha-1-protease inhibitor deficiency. Am J Med 1988; 84: 3-12.

(22.) Brantly M. Efficient and accurate approaches to the laboratory diagnosis of alpha 1-antitrypsin deficiency: the promise of early diagnosis and intervention. Clin Chem 2006; 52: 2180-1.

(23.) de Serres FJ. Worlwide racial and ethnic distribution of alpha-antitrypsin deficiency. Summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys. Chest 2002; 122: 1818-29.

(24.) Moskowitz SM, Gibson RL, Effmann EL. Cystic fibrosis lung disease: genetic influences, microbial interactions, and radiological assessment. Pediatr Radiol 2005; 35: 739-57.

(25.) Zielenski J, Patrizio P Corey M, et al. CFTR gene variant for patients with congenital absence of vas deferens. Am J Hum Genet 1995; 57: 958-60.

(26.) Blackman SM, Deering-Brose R, McWilliams R, et al. Relative contribution of genetic and nongenetic modifiers to intestinal obstruction in cystic fibrosis. Gastroenterology 2006; 131: 1030-9.

(27.) Rosenstein BJ, Cutting GR. The diagnosis of cystic fibrosis: a consensus statement. Cystic Fibrosis Foundation Consensus Panel. J Pediatr 1998; 132: 589-95.

(28.) De Boeck K, Weren M, Proesmans M, Kerem E. Pancreatitis among patients with cystic fibrosis: correlation with pancreatic status and genotype. Pediatrics 2005; 115: 463-9.

(29.) Colombo C, Russo MC, Zazzeron L, Romano G. Liver disease in cystic fibrosis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43(Supll 1): 49-55.

(30.) Cystic Fibrosis Foundation. CFF Patient Registry. Bethesda, Maryland: 2005.

(31.) Fridell JA, Bond GJ, Mazariegos GV, et al. Liver transplantation in children with cystic fibrosis: a long-term longitudinal review of a single center's experience. J Pediatr Surg 2003; 38: 1152-6.

(32.) Horslen S, Sweet S, Gish RG, Shepherd R. Model for end-stage liver disease (MELD) exception for cystic fibrosis. Liver Transpl 2006; 12: 98-9.

(33.) Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Gasroenterol Hepatol 1999; 14: 594-9.

(34.) Schneider BL. Genetic cholestasis syndromes. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 124-31.

(35.) Bull LN, van Eijk MJT Pawlikowska L, et al. A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat Genet 1998; 18: 219-23.

(36.) de Vree JM, Jacquemin E, Sturm E, et al. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95 : 282-7.

(37.) van Ooteghem NA, Klomp LW, van Berge-Henegouwen GPP Houwen RH. Benign recurrent intrahepatic cholestasis progressing to progressive familial intrahepatic cholestasis: low GGT cholestasis is a clinical continum. J Hepatol 2002; 36 : 439-43.

(38.) Brenard R, Geubel AP Benhamou JP Benign recurrent intrahepatic cholestasis: a report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 546-51.

(39.) Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD. Ursodeoxycholic acid 'mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders'. J Hepatol 2001; 35: 134-46.

(40.) Deleunay JL, Durand-Schneider AM, Delautier D, et al. A missense mutation in ABCB4 gene involved in progressiv familial intrahepatic cholestasis type 3 leads to a folding defect that can be rescued by low temperature. Hepatology 2009; 49: 1218-27.

(41.) Jacquemin E, Setchell KD, O'Connel NC, et al. A new cause of progressive intrahepatic cholestasis. 33-hydroxy-C27-steroid dehydrogenase/isomerase deficiency. J Pediatr 1994; 125: 379-84.

(42.) Rebhandl W, Felberbauer FX, Huber WD, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler disease): current genetics and therapy Klin Padiatr 2000; 212 : 64-70.

(43.) Ismail H, Kalicinski P Markiewicz M, et al. Treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: liver transplantation or partial external biliary diversion. Pediatr Transplant 1999; 3: 219-24.

(44.) Oda T Elkahloun AG, Pike BL, et al. Mutations in the human jagged 1 gene are responsible for Alagille syndrome. Nat Genet 1997; 16: 235-42.

(45.) McDaniell R, Warthen DM, Sanchez-Lara PA, et al. NOTCH2 mutations cause Allagile syndrome, a heterogeneous disorder of the notch signaling pathway. Am J Hum Genet 2006; 79: 169-73.

(46.) Alagille D, Odievre M, Gautier M, Dommergues JP1 Hepatic ductular hypoplasia associated with characteristic facies, vertebral malformation, retarded physical, mental and sexual development and cardiac murmur. J Pediatr 1975; 86: 63-71.

(47.) D'Apolito O, Pianese P Salvia G, et al. Plasma levels of conjugated bile acids in newborns after a short period of parenteral nutrition. J Parenter Enteral Nutr 2010; 34: 538-41.

(48.) Chirico G, Barbieri F Chirico C. Antibiotics for the newborn. J Matern Neonatal Med 2009; 22: 46-9.

(49.) Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, et al. The gene mutated in adultonset type II citrullinaemia encodes a putative mithochondrial carrier protein. Nat Genet 1999; 22: 159-63.

(50.) Tazawa Y, Kobayashi K, Abuwaka D, et al. Clinical heterogeneity of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency: case reports from 16 patients. Mol Genet Metab 2004; 83: 213-9.

(51.) Fraile PQ, Hernandez EM, Martinez de Aragon A, et al. Niemann-Pick type C disease: from neonatal cholestasis to neurological degeneration. Different phenotypes. An Pediatr (Barc) 2001; 73: 257-63.

Fugen Cullu Cokugraa, Omer Faruk Beser

Istanbul Universitesi Cerrahpasa Tip Fakultesi, Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Cocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dali, Istanbul, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Omer Faruk Beser, Istanbul Universitesi Cerrahpasa Tip Fakultesi Cocuk Sagligi ve Hastaliklari Anabilim Dali, Cocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dali, Istanbul, Turkiye

E-posta: bosporus2006@hotmail.com

Gelis Tarihi/Received: 20.06.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 28.06.2011

Turk Pediatri Arsivi Dergisi, Galenos Yayinevi tarafindan basilmistir. / Turkish Archives of Pediatrics, published by Galenos Publishing
Tablo 1. Karaciger ici kolestatik hastaliklar

Yenidogan hepatiti            Metabolik

Idiyopatik                    Karbonhidrat metabolizma bozuklugu
Viral                           Galaktozemi
Sitomegalovirus                 Fruktozemi
Herpes virus                    Glikojen depo hastaligi
Rubella                       Aminoasit metabolizma bozuklugu
Reovirus tip 3                  Tirozinemi
Adenovirus                      Hipermetiyoninemi
Parvovirus B 19                 Mevolanat kinaz eksikligi
Hepatit B virusu              Lipit metabolizma hastaliklari
HIV                             Niemann-Pick
                                Gaucher hastaligi
Bakteriyel sepsis               Wolman hastaligi
Listeriyoz                      Kolesterol ester depo hastaligi
Tuberkuloz                    Alfa 1 antitripsin eksikligi
Toksoplazmoz                  Kistik fibroz
Malariya                      Ure dongusu bozukluklari
                              Mitokondriyal hastaliklar
Genetik kolestatik            Peroksizomal hastaliklar
sendromlar                      Zellweger sendromu
                                Infantil Refsum hastaligi
Alagille sendromu             Endokrinopatiler
Ilerleyici ailevi karaciger     Hipopituitarizm
  ici kolestazlar               Hipotiroidizm
Turner sendromu               Yenidoganin demir depo hastaligi
Down sendromu                   Safra asit defekti
Aagenaes sendromu               Sitrin eksikligi

Siniflandilamayanlar          Toksik
                              Endotoksin
Iskemi, sok                   Total parenteral beslenme
Yenidogan lupusu              Ilac
Konjenital hepatik fibroz     Aluminyum
Caroli hastaligi
Safra camuru
Histiyositoz X
Hintli cocuk sirozu

Tablo 2. Yenidogan ve sut cocuklugunda kolestatik karaciger
hastaliklarinda tani

Dogumsal ve dogum
sonrasi enfeksiyonlar

Toksoplazma                         IgM antikorlar

Rubella                             IgM antikorlar

Sitomegalovirus                     Viral kultur icin idrar, inkluzyon
                                      cismi
                                    Ig M antikorlar, CMV DNA, kafa
                                      grafisi, beyin USG

Sifiliz                             VDRL, FTA-ABS, uzun kemik grafisi

Herpes Simpleks                     Viral kultur

Hepatit B                           HBs Ag, anti HBC IgM, HBV DNA

Hepatit C                           Anti HCV, HCV RNA

"Human Immundeficiency" virus       Anti HIV virusu, immunglobulinler,
                                      CD4

Parvovirus B19                      IgM antikorlari

Enterik viral sepsis
(Echo, Coxackie
A ve B, adenovirus)                 Seroloji ve viral kultur

Bakteriyel sepsis                   Formul toksik granulasyon,
                                      CRP, kultur

E.coli idrar yolu enfeksiyonu       Idrar kulturu

Yapisal

Safra yolu atrezisi                 USG, sintigrafi, karaciger
                                      biyopsisi, kolanjiyografi

Koledok kisti                       USG

Safra tasi, kendiliginden delinme   USG

Metabolik

Alfa1 antitripsin eksikligi         Protein elektroforezi, alfa 1
                                      antitripsin duzeyi, Fenotip
                                      tayini

Kistik fibroz                       Ter testi, gen analizi

Galaktozemi                         Kan sekeri, galaktoz 1 fosfat
                                      uridiltransferaz

Tirozinemi                          Aminoasit kromatografisi,
                                      serum tirozin metiyonin, alfa
                                      fetoprotein, idrar ve kan
                                      suksinilaseton

Fruktozemi                          Kan sekeri, fruktoz 1 fosfat
                                      aldolaz

Glikojen depo tip IV                Karaciger biyopsisi, enzim
                                      aktivitesi

Niemann-Pick tip A                  Kemik iligi depo hucreleri,
                                      sfingomiyelinaz aktivitesi

Niemann-Pick tip C                  Kemik iligi depo hucreleri,
                                      sfingomiyelinaz aktivitesi

Wollman                             Karin grafisinde bobrek ustu
                                      bezlerinin goruntulenmesi

Zellweger                           Uzun zicirli yag asitleri,
                                      karaciger biyopsisi
                                      peroksizomlar

Duktuler hipoplaziler               Karaciger biyopsisinde 10 portal
                                    alandan altisinda safra yolu yok

Sendromik duktuler hipoplazi

Alagille sendromu                   Ekokardiyografi, gozde posterior
                                      embriyotokson, kelebek vertebra,
                                      ozgun yuz gorunumu
Sendromik olmayan
duktuler hipoplazi

Ailevi ilerleyici kolestazlar

PFIC 1 (Byler)                      GGT dusuk, serum safra asiti
                                      artmis

PFIC 2                              GGT dusuk, serum safra asiti
                                      artmis

PFIC 3                              GGT ve serum safra asiti artmis

Endokrin

Hipopituitarizm                     Dusuk kortizol, TSH ve T4 duzeyi

Hipotiroidi                         Yuksek TSH, dusuk T4, T3 duzeyi

Genetik

Trizomi 18, 21                      Karyotip tayini

Immun

Yenidogan lupusu                    Anti Ro antikorlari (annede ve
                                      cocukta)

Yenidogan hepatiti,                 Coombs testi, karaciger
otoimmun hemolitik anemi              biyopsisinde dev hucre

Idiyopatik neonatal hepatit         Karaciger biyopsisinde dev hucre

Tablo 3. Uzamis kolestazin fizyopatolojik sonuclari ve
semptomatik tedavi

Bozukluk              Sonuc                  Tedavi

Safra atiminda
azalma

Bilirubin artisi      Sarilik

Safra tuzlari artisi  Kasinti                Fenobarbital
                                             (5-10 mg/kg/gun)
                                             Kolestiramin (1-4 g/gun)
                                             Ursodeoksikolik asit
                                             (15-20 mg/kg/gun)
                                             Rifampisin
                                             (5-10 mg/kg/gun)
                                             Karaciger nakli

Kolesterol artisi     Ksantalezma

Uzun zincirli         Buyume                 Orta zincirli yag
trigliseritlerin      gelisme geriligi,      asitlerinden zengin
malabsorpsiyonu       ishal                  beslenme,
                                             esansiyel yag
                                             asitlerini ilave ederek

D vitamini            Osteoporoz,            D vitamini 5 mg/3 ay
                      rasitizm,
                      osteomalasi

E vitamini            Hemolitik anemi        E vitamini 10 mg/kg
                      noromuskuler           (max 200 mg/2 ay)
                      dejenerasyon

A vitamini            Gece korlugu           A vitamini 500 000 IU/ay

K vitamini            Kanama                 K vitamini 10 mg/15 gun

Karaciger hucresi     Siroz
islev bozuklugu       Portal hipertansiyon
                      Karaciger
                        yetersizligi
                      Enfeksiyonlara
                        egilim

Tablo 4. Sut cocuklugu kolestatik hastaliklarinda tedavi

Safra yollari atrezisi         Hepatoportoenterostomi
                               Karaciger nakli

Toksoplazma                    Pirimetamin, spiramisin

CMV                            Gansiklovir, CMV hiperimmun globulin

Herpes virus                   Asiklovir, Vidarabin

Sifiliz                        Penisilin

Galaktozemi                    Diyet

Fruktozemi                     Diyet

Tirozinemi                     NTBC

Karaciger nakli

Glikojen depo Tip IV           Karaciger nakli

Alfa 1 antitripsin eksikligi   Izlem
                               Karaciger nakli

Kistik fibroz                  Izlem
                               Karaciger nakli

Byler hastaligi                Ursodeoksikolik asit,
                                 biliyer diversiyon ?
                               Karaciger nakli

Alagille sendromu              Semptomatik, karaciger nakli

Sendromik olmayan
duktuler hipoplazi             Karaciger nakli

Histiyositoz X                 Kemoterapi
                               Karaciger nakli

Yenidogan hepatiti,
otoimmun hemolitik anemi       Prednizolon + azatiyoprin

Total parenteral               Enteral beslenme,
beslenmeye bagli               ursodeoksikolik asit, metronidazol

Birincil sklerozan kolanjit    Ursodeoksikolik asit, immunosupresif,
                               Karaciger nakli

Niemann-Pick hastaligi         Karaciger nakli

Gaucher hastaligi              Enzim verilmesi
                               Karaciger nakli

Yenidogan hemokromatozu        Karaciger nakli
Gale Copyright: Copyright 2012 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.